Онглиза за лечење дијабетеса

Робна марка: Онглиза
Генеричко име: Саксаглиптин

Облик дозирања: таблета, филмом обложена

Садржај:

Индикације и употреба
Дозирање и администрација
Облици и снаге дозирања
Контраиндикације
Упозорења и мере предострожности
Нежељене реакције
Интеракције са лековима
Употреба у одређеној популацији
Предозирање
Опис
Фармакологија
Неклиничка токсикологија
Клиничке студије
Како се испоручује

Информације о пацијенту Онглиза (на обичном енглеском)

Индикације и употреба

Монотерапија и комбинована терапија

Онглиза је индицирана као додатак исхрани и вежбању ради побољшања контроле гликемије код одраслих са шећерном болешћу типа 2. [Види Клиничке студије].

Важна ограничења употребе

Онглиза се не сме користити за лечење шећерне болести типа 1 или дијабетичке кетоацидозе, јер у тим условима не би била ефикасна.

Онглиза није проучаван у комбинацији са инсулином.

врх

Дозирање и администрација

Препоручено дозирање

Препоручена доза Онглиза је 2,5 мг или 5 мг једном дневно, без обзира на оброке.

Пацијенти са оштећењем бубрега

Не препоручује се прилагођавање дозе за Онглиза пацијентима са благим оштећењем бубрега (клиренс креатинина [ЦрЦл]> 50 мл / мин).

Доза Онглиза је 2,5 мг једном дневно за пацијенте са умереним или озбиљним оштећењем бубрега, или са бубрежном болешћу у крајњем стадијуму (ЕСРД) која захтева хемодијализу (клиренс креатинина [ЦрЦл] ‰ ¤50 мЛ / мин). Онглиза треба давати после хемодијализе. Онглиза није проучаван код пацијената на перитонеалној дијализи.

С обзиром да доза Онглиза треба да буде ограничена на 2,5 мг на основу бубрежне функције, препоручује се процена бубрежне функције пре започињања лијека Онглиза и периодично након тога. Бубрежна функција може се проценити из серумског креатинина помоћу Цоцкцрофт-Гаулт формуле или модификације исхране у формули бубрежне болести. [Види Клиничка фармакологија, Фармакокинетика.]

---

---

Јаки инхибитори ЦИП3А4 / 5

Доза Онглиза је 2,5 мг једном дневно када се примењује заједно са јаким инхибиторима цитокрома П450 3А4 / 5 (ЦИП3А4 / 5) (нпр. кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). [Види Интеракције са лековима, Инхибиторе ензима и ЦИП3А4 / 5 Клиничка фармакологија, Фармакокинетика.]

врх

Облици и снаге дозирања

• Онглиза (саксаглиптин) 5 мг таблете су ружичасте, биконвексне, округле, филмом обложене таблете са "5" штампаним на једној страни и "4215" штампаним на полеђини, плавим мастилом.
• Онглиза (саксаглиптин) 2,5 мг таблете су бледо жуте до светло жуте, биконвексне, округле, филмом обложене таблете са "2,5" штампаним на једној страни и "4214" штампаним на наличју, плавом мастилом.

врх

Контраиндикације

Ниједан.

врх

Упозорења и мере предострожности

Употреба са лековима за које је познато да изазивају хипогликемију

Инсулински секретагоги, попут сулфонилуреје, изазивају хипогликемију. Због тога ће бити потребна мања доза инсулина за уклањање инсулина како би се смањио ризик од хипогликемије ако се користи у комбинацији са Онглиза. [Види Нежељене реакције, Искуства клиничких испитивања.]

Макроваскуларни исходи

Није било клиничких студија које би утврдиле коначне доказе о смањењу макроваскуларног ризика Онглизом или било којим другим антидијабетичким леком.

врх

Нежељене реакције

Искуство клиничких испитивања

Пошто се клиничка испитивања спроводе у веома различитим условима, стопа нежељених реакција примећена у клиничким испитивањима а лек се не може директно упоређивати са стопама у клиничким испитивањима другог лека и не мора да одражава стопе опажене у вежба.

Монотерапија и додатна комбинована терапија

У два испитивања плацебо-контролисане монотерапије у трајању од 24 недеље, пацијенти су лечени 2,5 мг Онглиза дневно, 5 мг Онглиза дневно и плацебо. Такође су спроведена три испитивања од 24-недељне плацебо-контролиране комбиноване терапије: једно са метформином, једно са тиазолидиндионом (пиоглитазон или росиглитазон) и једно са глибуридом. У ова три испитивања, пацијенти су рандомизирани на додатну терапију са Онглиза 2,5 мг дневно, Онглиза 5 мг дневно или плацебо. Рука за лечење саксаглиптином од 10 мг укључена је у једно испитивање монотерапије и у испитивању додавања комбинације са метформином.

У унапред дефинисаној збирној анализи података од 24 недеље (без обзира на гликемијски спас) из два испитивања монотерапије, додатком испитивању метформина, додатку тиазолидиндиону (ТЗД) испитивању, и додатком испитивању глибурида, укупна учесталост нежељених догађаја код пацијената лечених 2,5 мг Онглиза и Онглиза 5 мг била је слична плацебу (72,0% и 72,2% насупрот 70,6%, редом). Прекид терапије услед нежељених догађаја догодио се код 2,2%, 3,3%, односно 1,8% пацијената који су примали Онглиза 2,5 мг, Онглиза 5 мг и плацебо. Најчешћи нежељени догађаји (пријављени код најмање 2 пацијента лечених 2,5 мг Онглиза или најмање 2 пацијента лечених Онглизом 5 мг) повезано са превременим прекидом терапије укључује лимфопенију (0,1% и 0,5%, у односу на 0%, респективно), осип (0,2% и 0,3% у односу на 0,3%) повишен је креатинин у крви (0,3% и 0% у односу на 0%), а креатин фосфокиназа у крви повећана (0,1% и 0,2% у односу на 0%). Нежељене реакције у овој обједињеној анализи пријављене су (без обзира на процену узрока од стране истражитеља) у ‰ ¥ 5% пацијената лечених Онглиза-ом од 5 мг, и чешће него код пацијената лечених плацебом приказано је у Табела 1.

Табела 1: Нежељене реакције (без обзира на процену узрока истражитеља) у испитивањима плацебом контролисаним * Забиљежено је код 5% пацијената лијечених Онглизом од 5 мг и чешће него код пацијената који су лијечени Плацебо

Број (%) пацијената
Онглиза 5 мг Н = 882	Плацебо Н = 799
* 5 испитивања која су контролисана плацебом укључују два испитивања монотерапије и једно испитивање са додатном комбинираном терапијом са сваким од следећег: метформин, тиазолидиндион или глибурид. Табела приказује податке од 24 недеље без обзира на гликемијски спас.
Инфекције горњих дисајних путева	68 (7.7)	61 (7.6)
Инфекција уринарног тракта	60 (6.8)	49 (6.1)
Главобоља	57 (6.5)	47 (5.9)

У болесника лечених 2,5 мг Онглиза, главобоља (6,5%) је била једина нежељена реакција пријављена брзином 5% и чешћа него код пацијената лечених плацебом.

У ову обједињену анализу нежељене реакције које су пријављене код ¥% 2% пацијената лечених 2,5 мг Онглиза или Онглиза 5 мг и ¥ ¥ ¥ чешће у поређењу са плацебом: синуситис (2,9% и 2,6% у односу на 1,6%, респективно), бол у трбуху (2,4% и 1,7% у односу на 0,5%), гастроентеритис (1,9% и 2,3% у односу на 0,9%) и повраћање (2,2% и 2,3% у односу на 1,3%). ).

У додатку испитивању ТЗД-а, учесталост периферних едема била је већа за Онглиза од 5 мг у односу на плацебо (8,1% и 4,3%, респективно). Инциденција периферних едема за 2,5 мг Онглиза износила је 3,1%. Ниједна од пријављених нежељених реакција периферног едема није резултирала прекидом примјене испитиваних лијекова. Стопе периферног едема за Онглиза 2,5 мг и Онглиза 5 мг наспрам плацеба биле су 3,6% и 2% у односу на 3% дате као монотерапија, 2,1% и 2,1% насупрот 2,2% датих као додатна терапија метформином, и 2,4% и 1,2% насупрот 2,2% датих као додатна терапија за глибурид.

Стопа инциденције прелома била је 1,0 и 0,6 на 100 пацијентских година, за Онглиза (здружена анализа од 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Стопа појаве ломова код пацијената који су примали Онглиза током времена није се повећавала. Узрочност није утврђена, а неклиничка испитивања нису показала неповољне ефекте саксаглиптина на кости.

У клиничком програму примећен је догађај тромбоцитопеније, у складу са дијагнозом идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре. Однос овог догађаја према Онглизи није познат.

Нежељене реакције повезане с Онглиза који се примењује заједно са метформином код наивних пацијената са дијабетесом типа 2

Табела 2 приказује пријављене нежељене реакције (без обзира на процјену узрочника) код ‰ ¥ 5% пацијената учествовање у додатном 24-недељном активно контролисаном испитивању истодобно примјене Онглиза и метформина у наивном лијечењу пацијенти.

Табела 2: Иницијална терапија комбинацијом онглизе и метформина код пацијената који се не лече наивном: извештава о нежељеним реакцијама (без обзира на процену истражитеља каузалности) код ¥ ¥ 5% пацијената лечених комбинованом терапијом Онглиза 5 мг плус метформином (и чешће него код пацијената лечених метформином Сама)

Број (%) пацијената
Онглиза 5 мг + Метформин * Н = 320	Метформин * Н = 328
* Метформин је започет у почетној дози од 500 мг дневно и титрован до максимално 2000 мг дневно.
Главобоља	24 (7.5)	17 (5.2)
Насофарингитис	22 (6.9)	13 (4.0)

Хипогликемија

Нежељене реакције хипогликемије засноване су на свим извештајима о хипогликемији; паралелно мерење глукозе није потребно. У испитивању додатака глибуриду, укупна инциденција пријављене хипогликемије била је већа за 2,5 мг Онглиза и 5 мг (Онглиза) (13,3% и 14,6%) у односу на плацебо (10,1%). Учесталост потврђене хипогликемије у овој студији, дефинисана као симптоми хипогликемије праћени а вредност глукозе у прстима од -50 мг / дЛ, била је 2,4% и 0,8% за Онглиза 2,5 мг и Онглиза 5 мг и 0,7% за плацебо. Инциденција пријављених хипогликемија за 2,5 мг Онглиза и Онглиза 5 мг у односу на плацебо као монотерапија била је 4,0% и 5,6% 4,1%, односно 7,8% и 5,8% насупрот 5% датих као додатна терапија метформином, и 4,1% и 2,7% насупрот 3,8% датих као додатна терапија за ТЗД. Инциденција пријављене хипогликемије била је 3,4% код наивно лечених пацијената који су узимали Онглиза 5 мг плус метформин и 4,0% код пацијената који су давали само метформин.

Реакције преосјетљивости

Догађаји повезани са хиперсензибилношћу, као што су уртикарија и едеми лица у петој студији сакупљеној у петом испитивању до 24. недеље пријављени су код 1,5%, 1,5% и 0,4% пацијената који су примали Онглиза 2,5 мг, Онглиза 5 мг и плацебо, редом. Ниједан од ових догађаја код пацијената који су примили Онглизу није захтевао хоспитализацију или су истражитељи наводно пријавили као опасне по живот. Један пацијент који је лечен саксаглиптином у овој сакупљеној анализи престао је због генерализоване уртикарије и едема лица.

Витални знаци

Нису запажене клинички значајне промене виталних знакова код пацијената лечених Онглизом.

Лабораторијски тестови

Апсолутни бројеви лимфоцита

Дошло је до просечног смањења апсолутног броја лимфоцита повезаног са дозом код Онглиза. Средња вредност апсолутног броја лимфоцита од приближно 2200 ћелија / микроЛ, средња вредност од приближно 100 и 120 ћелија / микроЛ са Онглиза 5 мг и 10 мг, респективно, у односу на плацебо, примећени су током 24 недеље у збирној анализи пет клиничких плацеба студије. Слични ефекти су примећени када је Онглиза 5 мг дат у почетној комбинацији са метформином у поређењу са самим метформином. Није уочена разлика за 2,5 мг Онглиза у односу на плацебо. Проценат пацијената за које је речено да имају број лимфоцита ¤ 50 750 ћелија / микроЛ износио је 0,5%, 1,5%, 1,4% и 0,4% у саксаглиптину, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, и плацебо групи. Код већине пацијената рецидив није примећен уз опетовано излагање Онглизи, мада су неки пацијенти имали понављајуће смањење након поновног изазивања, што је довело до прекида употребе Онглизе. Смањење броја лимфоцита није било повезано са клинички релевантним нежељеним реакцијама.

Клинички значај овог смањења броја лимфоцита у односу на плацебо није познат. Када је клинички индицирано, на пример у окружењима необичне или дуготрајне инфекције, треба измерити број лимфоцита. Утицај Онглизе на број лимфоцита код пацијената са абнормалностима лимфоцита (нпр. Вирусом хумане имунодефицијенције) није познат.

Тромбоцити

Онглиза није показао клинички значајан или конзистентан утицај на број тромбоцита у шест, двоструко слепих, контролисаних клиничких испитивања сигурности и ефикасности.

врх

Интеракције са лековима

Индуктори ензима ЦИП3А4 / 5

Рифампин је значајно смањио изложеност саксаглиптину без промене површине испод кривуље концентрације времена (АУЦ) његовог активног метаболита, 5-хидрокси саксаглиптина. На инхибицију активности дипептидил пептидазе-4 у плазми током интервала дозе од 24 сата није утицао рифампин. Због тога се не препоручује прилагођавање дозе Онглизе. [Види Клиничка фармакологија, Фармакокинетика.]

Инхибитори ензима ЦИП3А4 / 5

Умерени инхибитори ЦИП3А4 / 5

Дилтиазем је повећао изложеност саксаглиптину. Слично повећање плаземских концентрација саксаглиптина предвиђа се у присуству других умерених ЦИП3А4 / 5 инхибитори (нпр. ампренавир, апрепитант, еритромицин, флуконазол, фосампренавир, сок од грејпа и верапамил); међутим, не препоручује се прилагођавање дозе Онглизе. [Види Клиничка фармакологија, Фармакокинетика.]

Јаки инхибитори ЦИП3А4 / 5

Кетоконазол је значајно повећао изложеност саксаглиптину. Очекује се слична значајна повећања концентрације саксаглиптина у плазми код других јаких инхибитора ЦИП3А4 / 5 (нпр. атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). Доза Онглиза треба да буде ограничена на 2,5 мг када се примењује заједно са јаким инхибитором ЦИП3А4 / 5. [Види Дозирање и администрација, Јаки инхибитори ЦИП3А4 / 5 и Клиничка фармакологија, Фармакокинетика.]

врх

Употреба у одређеној популацији

Трудноћа

Трудноћа Категорија Б

Не постоје адекватне и добро контролисане студије на трудницама. Пошто студије репродуктивне репродукције на животињама нису увек предиктивне реакције људи, Онглиза се, као и други антидијабетички лекови, треба користити током трудноће само ако је то очигледно потребно.

Саксаглиптин није био тератоген ни у једној дози тестираној када је примењен трудничким пацовима и зечевима током периода органогенезе. Непотпуна окоштавање карлице, облик застоја у развоју, догодио се код пацова у дози од 240 мг / кг, односно приближно 1503 и 66 пута већа изложеност људи саксаглиптину и активном метаболиту, односно, при максималној препорученој дози за људе (МРХД) од 5 мг. Запажена је токсичност за мајку и смањена телесна тежина 7986 и 328 пута већа од изложености људи на МРХД саксаглиптину, односно активном метаболиту. Мале коштане варијације код кунића појавиле су се код мајке токсичне дозе од 200 мг / кг, односно приближно 1432 и 992 пута више од МРХД. Када се примењује на штакорима у комбинацији са метформином, саксаглиптин није био тератоген нити ембриолеталан при изложености 21 пута већој од МРХД саксаглиптина. Комбинована примена метформина са већом дозом саксаглиптина (109 пута већа од саксаглиптина МРХД) била је повезана са краниорацхисцхисис (ретка оштећења неуронске цеви која се карактерише непотпуним затварањем лобање и кичменог стуба) код два плода од једна брана Излагања метформину у свакој комбинацији била су 4 пута већа од изложености људи од 2000 мг дневно.

Саксаглиптин примењен женкама пацова од дана гестације до дана 20 дојења довео је до смањене телесне тежине код мужјака и женско потомство само у мајчински токсичним дозама (изложеност 1629 и 53 пута саксаглиптин и његов активни метаболит у МРХД). Није примећена функционална или бихевиорална токсичност код потомства пацова који су примали саксаглиптин у било којој дози.

Саксаглиптин прелази плаценту у плод након дозирања на трудничким пацовима.

Неговане мајке

Саксаглиптин се излучује у млеку дојећих пацова у приближно 1: 1 односу са концентрацијама лека у плазми. Није познато да ли се саксаглиптин излучује у мајчином млеку. Пошто се многи лекови излучују у мајчином млеку, требало би бити опрезан када се Онглиза даје некој жени.

Педијатријска употреба

Сигурност и ефикасност Онглиза код педијатријских пацијената нису утврђене.

Геријатријска употреба

У шест, двоструко слепих, контролисаних клиничких испитивања сигурности и ефикасности на Онглизи, 634 (15,3%) од 4148 рандомизираних пацијената су старији од 65 година, а 59 (1,4%) пацијената старијих од 75 година. Нису примећене укупне разлике у безбедности или ефикасности између пацијената старијих од 65 година и млађих пацијената. Иако ово клиничко искуство није идентификовало разлике у одговорима између старијих и млађих пацијената, не може се искључити већа осетљивост неких старијих појединаца.

Саксаглиптин и његов активни метаболит делимично се елиминишу путем бубрега. Будући да је код старијих пацијената вјероватно смањена функција бубрега, треба водити рачуна о одабиру дозе код старијих особа на основу бубрежне функције. [Види Дозирање и администрација, Пацијенти са оштећењем бубрега и Клиничка фармакологија, Фармакокинетика.]

врх

Предозирање

У контролираном клиничком испитивању, једном дневно, орално давано Онглиза код здравих испитаника, у дозама до 400 мг дневно током 2 недеље (80 пута МРХД) није имао клиничке нежељене реакције повезане са дозом и није имао клинички значајан утицај на КТц интервал или срце рате.

У случају предозирања потребно је започети одговарајући супортивни третман како то диктира клинички статус пацијента. Саксаглиптин и његов активни метаболит уклањају се хемодијализом (23% дозе током 4 сата).

врх

Опис

Саксаглиптин је орално активни инхибитор ензима ДПП4.

Саксаглиптин монохидрат се хемијски описује као (1С, 3С, 5С) -2 - [(2С) -2-амино-2- (3-хидрокситрикло) [3.3.1.1^3,7] дец-1-ил) ацетил] -2-азабицикло [3.1.0] хексан-3-карбонитрил, монохидрат или (1С, 3С, 5С) - 2 - [(2С) - 2 - Амино - 2 - (3 - хидроксиадамантан - 1 - ил) ацетил] - 2 - азабицикло [3.1.0] хексан - 3 - карбонитрил хидрат. Емпиријска формула је Ц₁₈Х₂₅Н₃О₂-Х₂0 и молекуларна тежина је 333,43. Структурна формула је:

Саксаглиптин монохидрат је бели до светло жути или светло браон, нехигроскопски, кристални прах. Лако је растворљив у води на 24 ° Ц ± 3 ° Ц, мало растворљив у етил ацетату и растворљив у метанолу, етанолу, изопропил алкохолу, ацетонитрилу, ацетону и полиетилен гликолу 400 (ПЕГ 400).

Свака филмом обложена таблета Онглиза за оралну употребу садржи или 2,79 мг саксаглиптин хидрохлорида (безводног), што је еквивалент 2,5 мг саксаглиптина или 5,58 мг саксаглиптина хидрохлорид (безводни) еквивалент 5 мг саксаглиптина и следећи неактивни састојци: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, натријум кармелоза и магнезијум стеарат. Поред тога, филмски премаз садржи следеће неактивне састојке: поливинил алкохол, полиетилен гликол, титанијум диоксид, талк и гвожђе оксиде.

врх

Клиничка фармакологија

Механизам дејства

Повећана концентрација инкретинских хормона, попут пептида сличног глукагону-1 (ГЛП-1) и зависног од глукозе инсулинотропни полипептид (ГИП) се ослобађа у крвоток из танког црева као одговор на оброци. Ови хормони изазивају ослобађање инсулина из бета ћелија панкреаса на начин који зависи од глукозе, али их инактивира ензим дипептидил пептидаза-4 (ДПП4) у року од неколико минута. ГЛП-1 такође смањује лучење глукагона из алфа ћелија панкреаса, смањујући стварање глукозе у јетри. Код пацијената са дијабетесом типа 2 концентрације ГЛП-1 су смањене, али одговор инсулина на ГЛП-1 је сачуван. Саксаглиптин је конкурентни инхибитор ДПП4 који успорава инактивацију хормона инкретина и на тај начин повећава њихов крвоток концентрације и смањење концентрације глукозе на тесту и постпрандијално на начин зависан од глукозе код пацијената са дијабетесом типа 2 меллитус.

Фармакодинамика

Код пацијената са шећерном болешћу типа 2, примена Онглиза инхибира активност ензима ДПП4 током 24 сата. Након оралног оптерећења глукозом или оброка, ова инхибиција ДПП4 резултирала је 2- до 3-кратним повећањем нивоа циркулације активних ГЛП-1 и ГИП, смањене концентрације глукагона и повећане лучења глукозе зависне од бета ћелија панкреаса. Пораст инзулина и смањење глукагона били су повезани са нижим концентрацијама глукозе на тесту и смањеном екскурзијом глукозе након оралног оптерећења глукозом или оброка.

Срчана електрофизиологија

У рандомизованом, двоструко слепом, плацебо контролисаном, четверосмерном цроссовер, активном компаративном истраживању са моксифлоксацином код 40 здравих испитаника Онглиза није била повезана са клинички значајним продужењем интервала КТц или радом срца у дневним дозама до 40 мг (8 пута више од МРХД).

Фармакокинетика

Фармакокинетика саксаглиптина и његовог активног метаболита, 5-хидрокси саксаглиптина била је слична код здравих испитаника и код пацијената са шећерном болешћу типа 2. Ц_мак и АУЦ вредности саксаглиптина и његовог активног метаболита повећавају се пропорционално у распону доза од 2,5 до 400 мг. Након појединачне оралне дозе саксаглиптина од 5 мг здравим испитаницима, средње вредности АУЦ плазме за саксаглиптин и његов активни метаболит биле су 78 нг-х / мЛ и 214 нг-х / мЛ, респективно. Одговарајућа плазма Ц_мак вредности су биле 24 нг / мЛ, односно 47 нг / мЛ, респективно. Просечна варијабилност (% ЦВ) за АУЦ и Ц_мак и за саксаглиптин и за његов активни метаболит био је мањи од 25%.

Није примећено приметно нагомилавање саксаглиптина или његовог активног метаболита при поновљеном дозирању једном дневно у било ком нивоу дозе. Нису забележене зависности од дозе и времена у клиренсу саксаглиптина и његовог активног метаболита током 14 дана једнодневне дозе саксаглиптина у дозама од 2,5 до 400 мг.

Апсорпција

Средње време до максималне концентрације (Т_мак) Након дозе од 5 мг једном дневно било је 2 сата за саксаглиптин и 4 сата за његов активни метаболит. Примена оброка са високим удјелом масти резултирала је порастом Т_мак саксаглиптина за отприлике 20 минута у поређењу са тешким условима. Дошло је до повећања АУЦ саксаглиптина за 27% када се даје уз оброк у поређењу са тешким условима. Онглиза се може давати са или без хране.

Дистрибуција

Ин витро везивање протеина саксаглиптина и његовог активног метаболита у људском серуму је занемарљиво. Због тога се не очекује да ће промене нивоа протеина у крви у разним болесним стањима (нпр. Оштећење бубрега или јетре) променити расположење саксаглиптина.

Метаболизам

Метаболизам саксаглиптина првенствено је посредован цитокромом П450 3А4 / 5 (ЦИП3А4 / 5). Главни метаболит саксаглиптина је такође инхибитор ДПП4, који је упола јачи као саксаглиптин. Стога ће снажни инхибитори и индуктори ЦИП3А4 / 5 изменити фармакокинетику саксаглиптина и његовог активног метаболита. [Види Интеракције са лековима.]

Излучивање

Саксаглиптин се елиминише и путем бубрежних и јетрених путева. Након једнократне дозе од 50 мг ¹⁴Ц-саксаглиптин, 24%, 36%, и 75% дозе се излучује у урину као саксаглиптин, његов активни метаболит и укупна радиоактивност. Просечни бубрежни клиренс саксаглиптина (~ 230 мЛ / мин) био је већи од просечне процењене брзине гломеруларне филтрације (~ 120 мЛ / мин), што сугерише неко активно бубрежно излучивање. Укупно 22% примењене радиоактивности прикупљено је у измету који представља део дозе саксаглиптина излученог у жучи и / или неапсорбовани лек из гастроинтестиналног тракта. Након једнократне оралне дозе Онглиза од 5 мг за здраве испитанице, средњи терминални полуживот у плазми (т_1/2) за саксаглиптин и његов активни метаболит су 2,5 и 3,1 сата, респективно.

Специфичне популације

Оштећење бубрега

Испитивање једне дозе са отвореном етикетом спроведено је за процену фармакокинетике саксаглиптина (доза од 10 мг) у испитаници са различитим степеном хроничног оштећења бубрега (Н = 8 по групи) у поређењу са испитаницима са нормалним бубрежним оштећењем функција. Студија је обухватила пацијенте са оштећењем бубрега који су на основу клиренса креатинина класификовани као благи (> 50 до ¤ 80 ° мЛ / мин), умерено (30 до ¤50 мЛ / мин), и озбиљно (<30 мЛ / мин), као и пацијенти са крајњим стадијем бубрега на хемодијализа. Клиренс креатинина процењен је из креатинина у серуму на основу Цоцкцрофт-Гаулт формуле:

ЦрЦл = [140 - година (година)] А - тежина (кг) {А— 0,85 за пацијенте}

[72 А - креатинин у серуму (мг / дЛ)]

Степен оштећења бубрега није утицао на Ц_мак саксаглиптина или његовог активног метаболита. У испитаника са благим оштећењем бубрега, вредности АУЦ саксаглиптина и његовог активног метаболита биле су за 20% и 70% веће од вредности АУЦ код испитаника са нормалном функцијом бубрега. Пошто се повећања ове величине не сматрају клинички релевантним, не препоручује се прилагођавање дозе код пацијената са благим оштећењем бубрега. У испитаника са умереним или озбиљним оштећењем бубрега, вредности АУЦ саксаглиптина и његовог активног оштећења метаболити су били до 2,1- и 4,5 пута већи од вредности АУЦ код испитаника са нормалним бубрегом функција. Да би се постигла изложеност саксаглиптина у плазми и његовог активног метаболита слична онима код пацијената са нормалном функцијом бубрега, препоручена доза је 2,5 мг једном дневно код пацијената са умереним и тешким оштећењем бубрега, као и код пацијената са бубрежном болешћу у крајњем стадијуму који захтевају хемодијализа. Саксаглиптин се уклања хемодијализом.

Оштећење јетре

Код испитаника са оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класе А, Б и Ц) значи Ц_мак АУЦ саксаглиптина је био до 8% и 77% већи, у поређењу са здравим подударним контролама након давања једне дозе 10 мг саксаглиптина. Одговарајући Ц_мак и АУЦ активног метаболита су били и до 59% и 33% нижи, у поређењу са здравим подударним контролама. Ове разлике се не сматрају клинички значајним. Не препоручује се прилагођавање дозе за пацијенте са оштећењем јетре.

Индекс телесне масе

Не препоручује се прилагођавање дозе на основу индекса телесне масе (БМИ) који није идентификован као значајан ковариати на очигледан клиренс саксаглиптина или његовог активног метаболита у популацијској фармакокинетичкој анализа.

Пол

Не препоручује се прилагођавање дозе на основу пола. Нису примећене разлике у фармакокинетикама саксаглиптина између мушкараца и жена. У поређењу са мушкарцима, жене су имале приближно 25% веће вредности изложености активном метаболиту у односу на мушкарце, али та разлика вероватно неће бити од клиничке важности. Пол није идентификован као значајан коваријат на очигледан клиренс саксаглиптина и његовог активног метаболита у популацијској фармакокинетичкој анализи.

Геријатријски

Не препоручује се прилагођавање дозе само на основу старости. Старији испитаници (65-80 година) имали су 23% и 59% већу геометријску средину Ц_мак и геометријске средње вредности АУЦ за саксаглиптин, односно код младих испитаника (18-40 година). Разлике у фармакокинетици активног метаболизма код старијих и младих испитаника углавном одражавају разлике примећене у фармакокинетици саксаглиптина. Разлика између фармакокинетике саксаглиптина и активног метаболита код младих и старијих особа субјекти су вероватно последица више фактора, укључујући смањење бубрежне функције и метаболичке способности са повећање старости. Доб није идентификован као значајан коваријат на очигледан клиренс саксаглиптина и његовог активног метаболита у популацијској фармакокинетичкој анализи

Педијатријски

Испитивања која карактеришу фармакокинетику саксаглиптина код педијатријских пацијената нису изведена.

Раса и националност

Не препоручује се прилагођавање дозе на основу расе. Популацијска фармакокинетичка анализа упоредивала је фармакокинетику саксаглиптина и његовог активног метаболит код 309 кавкашких испитаника са 105 некавкаских субјеката (који се састоји од шест расних групе). Нису откривене значајне разлике у фармакокинетикама саксаглиптина и његовог активног метаболита између ове две популације.

Интеракције љекова и дрога

Ин витро процена интеракција лекова

Метаболизам саксаглиптина првенствено је посредован ЦИП3А4 / 5.

У ин витро студијама, саксаглиптин и његов активни метаболит не инхибирају ЦИП1А2, 2А6, 2Б6, 2Ц9, 2Ц19, 2Д6, 2Е1 или 3А4, нити индукују ЦИП1А2, 2Б6, 2Ц9 или 3А4. Стога се не очекује да саксаглиптин мења метаболички клиренс истодобно примењених лекова који се метаболишу помоћу ових ензима. Саксаглиптин је супстрат П-гликопротеина (П-гп), али није значајан инхибитор или индуктор П-гп.

Ин витро везивање протеина саксаглиптина и његовог активног метаболита у људском серуму је занемарљиво. Дакле, везивање протеина не би имало значајног утицаја на фармакокинетику саксаглиптина или других лекова.

---

---

Ин виво процена интеракција лекова

Утицај саксаглиптина на остале лекове

У студијама спроведеним на здравим испитаницима, као што је описано у даљем тексту, саксаглиптин није смислено променио овај фармакокинетика метформина, глибурида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема или кетоконазола.

Метформин: Истодобна примена једне дозе саксаглиптина (100 мг) и метформина (1000 мг), супстрата хОЦТ-2, није променила фармакокинетику метформина код здравих испитаника. Према томе, Онглиза није инхибитор транспорта посредован хОЦТ-2.

Глибуриде: Истодобна примена једне дозе саксаглиптина (10 мг) и глибурида (5 мг), супстрата ЦИП2Ц9, повећала је плазму Ц_мак гликурида за 16%; међутим, АУЦ глибурида је била непромењена. Због тога, Онглиза не значи значајно инхибирати метаболизам посредован ЦИП2Ц9.

Пиоглитазон: Истодобна примена вишеструких доза саксаглиптина (10 мг) и пиоглитазона (45 мг), супстрата ЦИП2Ц8, повећала је плазму Ц_мак пиоглитазона за 14%; међутим, АУЦ пиоглитазона није промењен.

Дигоксин: Истодобна примена вишеструких доза саксаглиптина (10 мг) и дигоксина (0,25 мг), П-гп супстрата, није променила фармакокинетику дигоксина. Стога, Онглиза није инхибитор или индуктор транспорта посредованог П-гп.

Симвастатин: Истодобна примена вишеструких доза саксаглиптина (10 мг) и симвастатина (40 мг), супстрата ЦИП3А4 / 5, није променила фармакокинетику симвастатина. Стога, Онглиза није инхибитор или индуктор метаболизма посредованог ЦИП3А4 / 5.

Дилтиазем: Истодобна примена вишеструких доза саксаглиптина (10 мг) и дилтиазима (360 мг дуго делујућа формулација у стабилном стању), умерени инхибитор ЦИП3А4 / 5, повећала је плазму Ц_мак дилтиазима за 16%; међутим, АУЦ дилтиазема није промењена.

Кетоконазол: Истодобна примена једне дозе саксаглиптина (100 мг) и вишеструких доза кетоконазола (200 мг сваких 12 сати у стабилно стање), снажни инхибитор ЦИП3А4 / 5 и П-гп, смањио је плазма Цмак и АУЦ кетоконазола за 16% и 13%, редом.

Утицај других лекова на Саксаглиптин

Метформин: Истодобна примена једне дозе саксаглиптина (100 мг) и метформина (1000 мг), хОЦТ-2 супстрата, смањила је Ц_мак саксаглиптина за 21%; међутим, АУЦ је био непромењен.

Глибуриде: Истодобна примена једне дозе саксаглиптина (10 мг) и глибурида (5 мг), супстрата ЦИП2Ц9, повећала је Ц_мак саксаглиптина за 8%; међутим, АУЦ саксаглиптина није промењен.

Пиоглитазон: Истодобна примена вишеструких доза саксаглиптина (10 мг) и пиоглитазона (45 мг), супстрат ЦИП2Ц8 (главни) и ЦИП3А4 (мањи), нису променили фармакокинетику саксаглиптин.

Дигоксин: Истодобна примена вишеструких доза саксаглиптина (10 мг) и дигоксина (0,25 мг), П-гп супстрата, није променила фармакокинетику саксаглиптина.

Симвастатин: Истодобна примена вишеструких доза саксаглиптина (10 мг) и симвастатина (40 мг), супстрата ЦИП3А4 / 5, повећала је Ц_мак саксаглиптина за 21%; међутим, АУЦ саксаглиптина није промењен.

Дилтиазем: Истодобна примена једноструке дозе саксаглиптина (10 мг) и дилтиазима (360 мг дуго делујућа формулација у стању стабилности), умерени инхибитор ЦИП3А4 / 5, повећала је Ц_мак саксаглиптина за 63% и АУЦ за 2,1 пута. Ово је повезано са одговарајућим смањењем Ц_мак и АУЦ активног метаболита за 44%, односно 36%, респективно.

Кетоконазол: примена једне дозе саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг сваких 12 сати у стању равнотеже), јаког инхибитора ЦИП3А4 / 5 и П-гп, повећала је Ц_мак за саксаглиптин за 62% и АУЦ за 2,5 пута. Ово је повезано са одговарајућим смањењем Ц_мак и АУЦ активног метаболита за 95% и 91%, респективно.

У другом истраживању, истодобна примена једне дозе саксаглиптина (20 мг) и кетоконазола (200 мг сваких 12 сати у стању приправности) повећала је Ц_мак и АУЦ саксаглиптина 2,4 пута, односно 3,7 пута, респективно. Ово је повезано са одговарајућим смањењем Ц_мак и АУЦ активног метаболита за 96%, односно 90%, респективно.

Рифампин: Истодобна примена једне дозе саксаглиптина (5 мг) и рифампина (600 мг КД у стању приправности) смањила је Ц_мак и АУЦ саксаглиптина за 53%, односно 76%, уз одговарајуће повећање Ц_мак (39%), али без значајних промена у АУЦ плазме активног метаболита.

Омепразол: Истодобна примена вишеструких доза саксаглиптина (10 мг) и омепразола (40 мг), ЦИП2Ц19 (главни) и супстрат ЦИП3А4, инхибитор ЦИП2Ц19 и индуктор МРП-3, нису променили фармакокинетику саксаглиптин.

Алуминијум хидроксид + магнезијум хидроксид + симетикон: Истодобна примена једне дозе саксаглиптина (10 мг) и течност која садржи алуминијум хидроксид (2400 мг), магнезијум хидроксид (2400 мг) и симетикон (240 мг) смањили су Ц_мак саксаглиптина за 26%; међутим, АУЦ саксаглиптина није промењен.

Фамотидин: Примјена појединачне дозе саксаглиптина (10 мг) 3 сата након појединачне дозе фамотидина (40 мг), инхибитора хОЦТ-1, хОЦТ-2 и хОЦТ-3, повећала је Ц_мак саксаглиптина за 14%; међутим, АУЦ саксаглиптина није промењен.

врх

Неклиничка токсикологија

Канцерогенеза, мутагенеза, оштећење плодности

Саксаглиптин није изазвао туморе ни код мишева (50, 250 и 600 мг / кг), ни код пацова (25, 75, 150 и 300 мг / кг) у највећим процењеним дозама. Највеће дозе процењене на мишевима биле су еквивалентне приближно 870 (мужјацима) и 1165 (женкама) већој од изложености људи при МРХД-у од 5 мг / дан. Код пацова су изложености биле приближно 355 (мужјаци) и 2217 (жене) више од МРХД.

Саксаглиптин није био мутаген или кластоген са или без метаболичке активације у ин витро тесту Амес бактерија, ин витро теста цитогенетике код примарног човека лимфоцити, ин виво испитивање оралног микронуклеуса у штакора, ин виво испитивање поправке оралне ДНК код пацова и орално ин виво / ин витро испитивање цитогенетике у периферној крви штакора. лимфоцити. Активни метаболит није био мутаген у ин витро Амес бактеријском тесту.

У студији плодности штакора, мужјаци су третирани оралним дозама одмерки две недеље пре парења, током парења и до планираног прекид (отприлике 4 недеље укупно) и женке су третиране оралним дозним дозама две недеље пре парења кроз гестацију 7. дан Нису забележени негативни ефекти на плодност код изложености од приближно 603 (мушкарци) и 776 (жене) више од МРХД-а. Веће дозе које су изазивале токсичност за мајку такође су повећале ресорпцију фетуса (отприлике 2069 и 6138 пута више од МРХД). Додатни ефекти на естро бициклизам, плодност, овулацију и имплантацију примећени су приближно 6138 пута више од МРХД.

Токицологи за животиње

Саксаглиптин је изазвао негативне промене на кожи крајника мајмуна циномолгус (краста и / или улцерација репа, цифара, скротума и / или носа). Кожне лезије су биле реверзибилне а ¥ 20 пута од МРХД-а, али у неким случајевима су биле иреверзибилне и некротизирале су се при већој изложености. Нежељене промене на кожи нису примећене код изложености сличне (1 до 3 пута) МРХД од 5 мг. Клиничка корелација са лезијама коже код мајмуна није примећена у клиничким испитивањима саксаглиптина на људима.

врх

Клиничке студије

Онглиза је проучавана као монотерапија и у комбинацији са терапијом метформином, глибуридом и тиазолидиндионом (пиоглитазоном и росиглитазоном). Онглиза није проучаван у комбинацији са инсулином.

Укупно 4148 пацијената са шећерном болешћу типа 2 рандомизовано је у шест, двоструко слепих, контролисаних клиничких испитивања спроведених да се процени безбедност и гликемијска ефикасност Онглиза. Укупно 3021 пацијент у овим испитивањима лечен је леком Онглиза. У тим испитивањима, просечна старост је била 54 године, а 71% пацијената је било кавкаско, 16% је било Азијата, 4% је било црно, а 9% је било из осталих расних група. Додатна 423 пацијента, укључујући 315 који су примили Онглизу, учествовала су у плацебо-контролираном испитивању у распону дозе у трајању од 6 до 12 недеља.

У ова шест, двоструко слепа испитивања, Онглиза је процењена у дозама од 2,5 мг и 5 мг једном дневно. Три од ових испитивања су такође проценила дозу саксаглиптина од 10 мг дневно. Дневна доза саксаглиптина од 10 мг није дала већу ефикасност од дневне дозе од 5 мг. Лечење Онглизом у свим дозама довело је до клинички значајних и статистички значајних побољшања хемоглобина А1ц (А1Ц), глукоза у плазми наташте (ФПГ) и двочасовна постпрандијална глукоза (ППГ) након стандардног оралног теста толеранције на глукозу (ОГТТ), у поређењу са контрола. Смањења вредности А1Ц примећена су у подскупинама, укључујући пол, старост, расу и почетни БМИ.

Онглиза није била повезана са значајним променама телесне тежине или липидима у серуму на тесту у односу на плацебо.

Монотерапија

Укупно 766 пацијената са дијабетесом типа 2 неадекватно је контролисано на дијети и вежбању (А1Ц - 7% до 10%) учествовао у два, двоструко слепа, плацебо-контролисана испитивања од 24 недеље, оцењујући ефикасност и безбедност Онглиза монотерапија.

У првом испитивању, након двонедељне једноструке исхране, вежбања и периода увођења плацеба, 401 пацијент је насумично подељен на 2,5 мг, 5 мг или 10 мг Онглизе или плацеба. Пацијенти који током студије нису успели да испуне специфичне гликемијске циљеве лечени су метерапијом за спасавање метформином, додавањем плацебу или Онглиза. Ефикасност је процењена на последњем мерењу пре терапије за спасавање пацијената којима је потребан спас. Титрација дозе Онглиза није дозвољена.

Третман 2,5 мг и 5 мг дневно Онглиза обезбедио је значајна побољшања у А1Ц, ФПГ и ППГ у поређењу са плацебом (Табела 3). Проценат пацијената који су прекинути због недостатка гликемијске контроле или који су спашени због унапред дефинисаног састанка гликемијски критеријуми су били 16% у групи за лечење Онглиза 2,5 мг, 20% у групи за лечење Онглиза од 5 мг и 26% у групи за лечење Онглиза плацебо група.

Табела 3: Гликемијски параметри у 24. недељи у плацебо контролисаној студији монотерапије Онглиза код пацијената са дијабетесом типа 2 *

Параметар ефикасности	Онглиза 2,5 мг Н = 102	Онглиза 5 мг Н = 106	Плацебо Н = 95
* Интензивно лечење популације која користи последње проматрање на студији или последње опажање пре терапије за спасавање метформином за пацијенте којима је потребан спас.
†Средњи квадрати средњи подешени за основну вредност.
ц п-вредност <0.0001 у поређењу са плацебом
§ п-вредност <0,05 у поређењу са плацебом
¶ Значај није испитан за двочасовни ППГ за дозу од 2,5 мг Онглиза.
Хемоглобин А1Ц (%)	Н = 100	Н = 103	Н = 92
Основна линија (средња вредност)	7.9	8.0	7.9
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−0.4	−0.5	+0.2
Разлика од плацеба (прилагођена средња вредност)†)	−0.6ц	−0.6ц
95% интервал самопоуздања	(−0.9, −0.3)	(−0.9, −0.4)
Проценат пацијената који постижу А1Ц <7%	35% (35/100)	38% §(39/103)	24% (22/92)
Глукоза у плазми на тесту (мг / дЛ)	Н = 101	Н = 105	Н = 92
Основна линија (средња вредност)	178	171	172
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−15	−9	+6
Разлика од плацеба (прилагођена средња вредност)†)	−21 §	−15 §
95% интервал самопоуздања	(−31, −10)	(−25, −4)
Двочасовна постпрандиална глукоза (мг / дЛ)	Н = 78	Н = 84	Н = 71
Основна линија (средња вредност)	279	278	283
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−45	−43	−6
Разлика од плацеба (прилагођена средња вредност)†)	−39 ¶	−37 §
95% интервал самопоуздања	(−61, −16)	(−59, −15)

Проведено је друго испитивање монотерапије у трајању од 24 недеље како би се проценио распон режима дозирања за Онглизу. Лекови који су наивни на лечење са неадекватно контролисаним дијабетесом (А1Ц ‰ ¥ ¥% ¤ ¤ 10%) били су подвргнути двонедељном, једноструком режиму исхране, вежбању и увођењу плацеба. Укупно 365 пацијената било је насумично распоређено на 2,5 мг свако јутро, 5 мг свако јутро, 2,5 мг са могућом титрацијом до 5 мг свако јутро, или 5 мг сваке вечери Онглиза, или плацеба. Пацијенти који током студије нису успели да испуне специфичне гликемијске циљеве лечени су метерапијом за спашавање метформина додате плацебу или Онглиза; број пацијената насумичних по групи за лечење кретао се у распону од 71 до 74.

Третман било с Онглиза 5 мг свако јутро, или са 5 мг сваке вечери, донео је значајна побољшања у А1Ц у односу на плацебо (средње снижене плацебо корекције од 0,4% и 0,3% респективно). Третман са 2,5 мг Онглизе сваког јутра такође је донео значајно побољшање у нивоу А1Ц у односу на плацебо (средње редуковано плацебом -0,4%).

Комбинована терапија

Комбинована терапија са метформином

Укупно 743 пацијената са дијабетесом типа 2 учествовало су у овом, недељном, рандомизованом, двоструко слепом, плацебо-контролисаном испитивању ради процене ефикасност и сигурност Онглиза у комбинацији са метформином код пацијената са неадекватном контролом гликемије (А1Ц ‰ ¥% анд ¤ 10%) на метформину сама. Да би се квалификовали за упис, пацијенти су морали да узимају стабилну дозу метформина (1500-2550 мг дневно) најмање 8 недеља.

Пацијенти који су испунили критеријуме подобности били су укључени у једно-слепо, двонедељно, дијетално и вежбање плацебом период током којег су пацијенти примали метформин у дози пре испитивања, до 2500 мг дневно, током трајања лечења студија. После периода увођења, прихватљиви пацијенти су насумично подељени на 2,5 мг, 5 мг или 10 мг Онглизе или плацеба, поред тренутне дозе отвореног метформина. Пацијенти који током студије нису успели да испуне специфичне гликемијске циљеве лечени су спасавајућом терапијом пиоглитазоном, додали су постојећим лековима за испитивање. Титрације дозе Онглиза и метформина нису дозвољене.

Додатак Онглиза од 2,5 мг и 5 мг меформину обезбедио је значајна побољшања у А1Ц, ФПГ и ППГ у поређењу са додатком плацеба на метформин (Табела 4). Средње промене од почетне вредности за А1Ц током времена и до крајње тачке приказане су на слици 1. Удео пацијената који су прекинути због недостатка гликемијске контроле или који су спашени због испуњавања прецизираних гликемијских критеријума био је 15% у додатку Онглиза од 2,5 мг у метформинској групи, 13% у додатку Онглиза од 5 мг у метформинској групи и 27% у додатку плацебо-а на метформин група.

Табела 4: Гликемијски параметри у 24. недељи у плацебо контролисаној студији онглиза као додатној комбинованој терапији метформином *

Параметар ефикасности	Онглиза 2,5 мг + Метформин Н = 192	Онглиза 5 мг + Метформин Н = 191	Плацебо + Метформин Н = 179
* Интензивно лечење популације која користи последње опажање током испитивања или последње опажање пре терапије спасавања пиоглитазоном, за пацијенте којима је потребан спас.
†Средњи квадрати средњи подешени за основну вредност.
ц п-вредност <0.0001 у поређењу са плацебом + метформином
§ п-вредност <0,05 у поређењу са плацебом + метформином
Хемоглобин А1Ц (%)	Н = 186	Н = 186	Н = 175
Основна линија (средња вредност)	8.1	8.1	8.1
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−0.6	−0.7	+0.1
Разлика од плацеба (прилагођена средња вредност)†)	−0.7ц	−0.8ц
95% интервал самопоуздања	(−0.9, −0.5)	(−1.0, −0.6)
Проценат пацијената који постижу А1Ц <7%	37% §(69/186)	44% §(81/186)	17% (29/175)
Глукоза у плазми на тесту (мг / дЛ)	Н = 188	Н = 187	Н = 176
Основна линија (средња вредност)	174	179	175
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−14	−22	+1
Разлика од плацеба (прилагођена средња вредност)†)	−16 §	−23 §
95% интервал самопоуздања	(−23, −9)	(−30, −16)
Двочасовна постпрандиална глукоза (мг / дЛ)	Н = 155	Н = 155	Н = 135
Основна линија (средња вредност)	294	296	295
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−62	−58	−18
Разлика од плацеба (прилагођена средња вредност)†)	−44 §	−40 §
95% интервал самопоуздања	(−60, −27)	(−56, −24)

Слика 1: Средња промена од почетне вредности у А1Ц у покусу који контролира плацебо, контролисана од стране Онглизе, као додатна комбинована терапија метформином *

* Укључује пацијенте са почетном и 24 недељном вредностима.

24. недеља (ЛОЦФ) укључује популацију са намером да се лечи коришћењем последњег опажања на испитивању пре терапије спасавања пиоглитазоном за пацијенте којима је потребан спас. Средња промена од основне линије прилагођава се основној вредности.

Комбинована терапија са тиазолидиндионом

Укупно 565 пацијената са дијабетесом типа 2 учествовало је у овом 24-недељном, рандомизованом, двоструко слепом, плацебо-контролисаном испитивању ради процене ефикасност и сигурност Онглиза у комбинацији са тиазолидиндионом (ТЗД) код пацијената са неадекватном контролом гликемије (А1Ц од 7% до 10,5%) на ТЗД сама. Да би се квалификовали за упис, пацијенти су морали да узимају стабилну дозу пиоглитазона (30-45 мг једном дневно) или росиглитазон (4 мг једном дневно или 8 мг једном дневно или у две подељене дозе од 4 мг) најмање 12 седмица.

Пацијенти који су испунили критеријуме подобности били су укључени у једно слијепо, двонедјељно, дијетално и вјежбање период уласка плацеба током којег су пацијенти добијали ТЗД у дози пре испитивања за време трајања студија. После периода увођења, прихватљиви пацијенти су насумично подешени на 2,5 мг или 5 мг Онглизе или плацеба, поред тренутне дозе ТЗД. Пацијенти који током студије нису успели да испуне специфичне гликемијске циљеве лечени су спашавањем метформина, додајући постојећим лековима за испитивање. Титрација дозе Онглиза или ТЗД није дозвољена током студије. Промјена режима ТЗД-а из росиглитазона у пиоглитазон у одређеним, еквивалентним терапијским дозама дозвољена је, према нахођењу истражитеља, ако се сматра да је то медицински примерено.

Додатак Онглиза од 2,5 мг и 5 мг ТЗД-у пружио је значајна побољшања у А1Ц, ФПГ и ППГ у поређењу са додатком плацеба на ТЗД (Табела 5). Проценат пацијената који су прекинути због недостатка гликемијске контроле или који су спашени због испуњавања унапред дефинисаних критеријума гликемије био је 10% у додатку Онглиза 2,5 мг у ТЗД групи, 6% у додатку Онглиза од 5 мг на ТЗД групу, и 10% у додатку плацебо на ТЗД група.

Табела 5: Гликемијски параметри у 24. недељи у плацебо контролисаној студији онглиза као додатној комбинованој терапији са тиазолидиндионом *

Параметар ефикасности	Онглиза 2,5 мг + ТЗД Н = 195	Онглиза 5 мг + ТЗД Н = 186	Плацебо + ТЗД Н = 184
* Интензивно лечење популације која користи последње проматрање на студији или последње опажање пре терапије за спасавање метформином за пацијенте којима је потребан спас.
†Средњи квадрати средњи подешени за основну вредност.
ц п-вредност <0.0001 у поређењу са плацебом + ТЗД
§ п-вредност <0,05 у поређењу са плацебом + ТЗД
Хемоглобин А1Ц (%)	Н = 192	Н = 183	Н = 180
Основна линија (средња вредност)	8.3	8.4	8.2
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−0.7	−0.9	−0.3
Разлика од плацеба (прилагођена средња вредност)†)	−0.4 §	−0.6ц
95% интервал самопоуздања	(−0.6, −0.2)	(−0.8, −0.4)
Проценат пацијената који постижу А1Ц <7%	42% §(81/192)	42% §(77/184)	26% (46/180)
Глукоза у плазми на тесту (мг / дЛ)	Н = 193	Н = 185	Н = 181
Основна линија (средња вредност)	163	160	162
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−14	−17	−3
Разлика од плацеба (прилагођена средња вредност)†)	−12 §	−15 §
95% интервал самопоуздања	(−20, −3)	(−23, −6)
Двочасовна постпрандиална глукоза (мг / дЛ)	Н = 156	Н = 134	Н = 127
Основна линија (средња вредност)	296	303	291
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−55	−65	−15
Разлика од плацеба (прилагођена средња вредност)†)	−40 §	−50 §
95% интервал самопоуздања	(−56, −24)	(−66, −34)

Комбинована терапија са Глибуридеом

У овом 24-недељном, рандомизованом, двоструко слепом, плацебо-контролном испитивању учествовало је 768 пацијената са дијабетесом типа 2 да би се проценила ефикасност и безбедност Онглиза у комбинацији са сулфонилуреом (СУ) код пацијената са неадекватном контролом гликемије при упису (А1Ц ‰ ¥ 7% до ¤ ¤ 10%) на субмаксималној дози СУ сама. Да би се квалификовали за упис, пацијенти су морали да примају субмаксималну дозу СУ 2 месеца или више. У овој студији, Онглиза је у комбинацији са фиксном, прелазном дозом СУ упоређен са титрацијом са већом дозом СУ.

Пацијенти који су задовољили критеријуме подобности били су укључени у једно-слепо, четвонедељно, дијететско и вежбање и стављали су их на глибурид 7,5 мг једном дневно. Након почетног периода, болесници са А1Ц од 7% до 10% рандомизирали су се на 2,5 мг или 5 мг додатка Онглиза на 7,5 мг глибурида или на плацебо плус укупну дневну дозу од 10 мг глибурид. Пацијенти који су примали плацебо могли су да имају титан глибурид до укупне дневне дозе од 15 мг. Повишена титрација глибурида није дозвољена код пацијената који су примали Онглиза 2,5 мг или 5 мг. Глибурид би могао да се титрира у било којој групи за лечење једном током 24-недељног периода испитивања због хипогликемије коју истражитељ сматра потребном. Отприлике 92% пацијената у групи са плацебом и глибуридом претерано је титровано на коначну укупну дневну дозу од 15 мг током прве 4 недеље периода испитивања. Пацијенти који током студије нису успели да испуне специфичне гликемијске циљеве лечени су спашавањем метформина, додајући постојећим лековима за испитивање. Титрација дозе Онглиза није дозвољена током студије.

У комбинацији са глибуридом, Онглиза 2,5 мг и 5 мг је донео значајна побољшања у А1Ц, ФПГ и ППГ у поређењу са плацебом плус пребројеном глитбуридном групом (Табела 6). Удео пацијената који су прекинути због недостатка гликемијске контроле или који су спашени због испуњавања унапред дефинисаних критеријума за гликемију био је 18% у додатак Онглиза од 2,5 мг у глибуридну групу, 17% у додатку Онглиза од 5 мг на глибуридну групу и 30% у плацебо плус глибурид са титром група.

Табела 6: Гликемијски параметри у 24. недељи у плацебо контролисаној студији онглиза као додатној комбинованој терапији са глибуридом *

Параметар ефикасности	Онглиза 2,5 мг + Глибуриде 7,5 мг Н = 248	Онглиза 5 мг + Глибуриде 7,5 мг Н = 253	Плацебо + Глибуриде са титром Н = 267
* Интензивно лечење популације која користи последње проматрање на студији или последње опажање пре терапије за спасавање метформином за пацијенте којима је потребан спас.
†Средњи квадрати средњи подешени за основну вредност.
ц п-вредност <0,0001 у поређењу са плацебом + повишени титровани глибурид
§ п-вредност <0,05 у поређењу са плацебом + повишени титровани глибурид
Хемоглобин А1Ц (%)	Н = 246	Н = 250	Н = 264
Основна линија (средња вредност)	8.4	8.5	8.4
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−0.5	−0.6	+0.1
Разлика од високо титрованог глибурида (прилагођени просек†)	−0.6ц	−0.7ц
95% интервал самопоуздања	(−0.8, −0.5)	(−0.9, −0.6)
Проценат пацијената који постижу А1Ц <7%	22% §(55/246)	23% §(57/250)	9% (24/264)
Глукоза у плазми на тесту (мг / дЛ)	Н = 247	Н = 252	Н = 265
Основна линија (средња вредност)	170	175	174
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−7	−10	+1
Разлика од високо титрованог глибурида (прилагођени просек†)	−8 §	−10 §
95% интервал самопоуздања	(−14, −1)	(−17, −4)
Двочасовна постпрандиална глукоза (мг / дЛ)	Н = 195	Н = 202	Н = 206
Основна линија (средња вредност)	309	315	323
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−31	−34	+8
Разлика од високо титрованог глибурида (прилагођени просек†)	−38 §	−42 §
95% интервал самопоуздања	(−50, −27)	(−53, −31)

Истодобна примена метформина код пацијената који се не лече наивним

Укупно 1306 наивних пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 учествовало је у овом 24-недељном, рандомизованом, двоструко слепом, плацебо-контролисаном испитивању за проценити ефикасност и безбедност примене Онглиза са метформином код пацијената са неадекватном контролом гликемије (А1Ц - 8% до 12%) на дијети и вежбању сама. Захтевали су пацијенте да буду наивни за лечење како би били укључени у ово истраживање.

Пацијенти који су задовољили критеријуме подобности били су укључени у период једноструког слепог, недељног прехране и вежбања плацеба. Пацијенти су рандомизирани у једну од четири групе за лечење: Онглиза 5 мг + метформин 500 мг, саксаглиптин 10 мг + метформин 500 мг, саксаглиптин 10 мг + плацебо или метформин 500 мг + плацебо. Онглиза се дозирао једном дневно. У 3 групе за лечење које су користиле метформин, доза метформина је повећавала недељно титрирање у повећању од 500 мг дневно, што се подноси, до максимално 2000 мг дневно на основу ФПГ. Пацијенти који током студија нису испунили одређене гликемијске циљеве лечени су пиоглитазоном као додатна терапија.

Истодобна примена Онглиза 5 мг плус метформин обезбедила је значајна побољшања у А1Ц, ФПГ и ППГ у поређењу са плацебом плус метформином (Табела 7).

Табела 7: Параметри гликемије у 24. недељи у покусу истодобне примене Онглиза са метформином код пацијената који нису лечени

Параметар ефикасности	Онглиза 5 мг + Метформин Н = 320	Плацебо + Метформин Н = 328
* Интензивно лечење популације која користи последње опажање током испитивања или последње опажање пре терапије спасавања пиоглитазоном, за пацијенте којима је потребан спас.
†Средњи квадрати средњи подешени за основну вредност.
ц п-вредност <0.0001 у поређењу са плацебом + метформином
§ п-вредност <0,05 у поређењу са плацебом + метформином
Хемоглобин А1Ц (%)	Н = 306	Н = 313
Основна линија (средња вредност)	9.4	9.4
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−2.5	−2.0
Разлика од плацеба + метформина (прилагођени средњи износ)†)	−0.5ц
95% интервал самопоуздања	(−0.7, −0.4)
Проценат пацијената који постижу А1Ц <7%	60% §(185/307)	41% (129/314)
Глукоза у плазми на тесту (мг / дЛ)	Н = 315	Н = 320
Основна линија (средња вредност)	199	199
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−60	−47
Разлика од плацеба + метформина (прилагођени средњи износ)†)	−13 §
95% интервал самопоуздања	(−19, −6)
Двочасовна постпрандиална глукоза (мг / дЛ)	Н = 146	Н = 141
Основна линија (средња вредност)	340	355
Промена од почетне (прилагођена средња вредност)†)	−138	−97
Разлика од плацеба + метформина (прилагођени средњи износ)†)	−41 §
95% интервал самопоуздања	(−57, −25)

врх

Како се испоручује

Онглиза ™ (саксаглиптин) таблете имају обележене обе стране и доступне су у јачини и паковањима наведеним у Табели 8.

Таблет Снага	Филмско обложена таблета Боја / облик	Таблет Ознаке	Величина пакета	НДЦ код
5 мг	розе двоконвексни, округли	"5" на једној страни и "4215" на полеђини, плавим мастилом	Боце од 30 Боце од 90 Боце од 500 Блистер од 100	0003-4215-11 0003-4215-21 0003-4215-31 0003-4215-41
2,5 мг	бледо жуте до светло жуте двоконвексни, округли	"2.5" на једној страни и "4214" на полеђини, плавим мастилом	Боце од 30 Боце од 90	0003-4214-11 0003-4214-21

Складиштење и руковање

Чувати на 20 ° -25 ° Ц (68 ° -77 ° Ф); излети дозвољени на 15 ° -30 ° Ц (види 59 ° -86 ° Ф)

врх

Последње ажурирано: 07.09

Е.Р. Скуибб & Сонс, Л.Л.Ц.

Информације о пацијенту Онглиза

Детаљне информације о знаковима, симптомима, узроцима, лечењу дијабетеса

---

Информације у овој монографији нису намијењене покривању свих могућих употреба, упута, мјера опреза, интеракције лијекова или штетних учинака. Ове информације су уопштене и нису замишљене као посебни медицински савети. Ако имате питања о лековима које узимате или желите више информација, обратите се свом лекару, фармацеуту или медицинској сестри.

назад на: Прегледајте све лекове за дијабетес