Ризик литијума и самоубиства у биполарном поремећају
Истраживачи закључују да одржавање литијума даје трајни заштитни ефекат против суицида понашања код манично-депресивних поремећаја, корист која није приказана код ниједног другог лекара лечење.
Могу ли правовремена дијагноза и лијечење депресије смањити ризик од самоубиства? Студије утицаја лечења на смртност код главних поремећаја расположења и даље су ретке и за широко их се сматра да су етички тешке. Упркос уској повезаности самоубистава с главним афективним поремећајима и сродном коморбидитетом, доступни су докази убедљиво у погледу трајног смањења ризика од самоубиства већином третмана за промену расположења, укључујући антидепресиви. Студије дизајниране за процену клиничких користи лечења за стабилизацију расположења у биполарним поремећајима, међутим, упоредите стопе самоубистава са и без лечења или под различитим третманом услови. Ово ново истраживање пружа сталне доказе о смањеној стопи самоубистава и покушаја током дуготрајног лечења литијума. Овај ефекат не може генерализовати предложене алтернативе, нарочито карбамазепин. Наше недавне међународне колаборативне студије пронашле су уверљиве доказе за дуготрајно смањење самоубилачких ризика током третман литијумом, као и нагли пораст убрзо након његовог прекида, а све у блиској вези са депресивном рецидиви. Депресија је знатно смањена, а покушаји самоубиства били су рјеђи, када се литијум постепено прекидао. Ови налази показују да су студије ефеката дугорочног лечења на ризик од самоубиства изводљиве и да би благовременија дијагноза и лечење за све облике велике депресије, посебно за биполарну депресију, требало додатно да смање ризик од самоубиства.
УВОД
Ризик од преране смртности значајно расте код биполарних манично-депресивних поремећаја. (1-12) Смртни ризик произлази из врло високих стопа самоубистава у свима главни афективни поремећаји који су барем толико велики код биполарне болести као и код понављајуће велике депресије. (1, 2, 13-16) Преглед 30 студија биполарности пацијенти са поремећајем открили су да је 19% смрти (распон у студијама од 6% до 60%) последица самоубиства. (2) Стопе могу бити ниже код никад хоспитализованих пацијената, међутим (6, 11, 12) Поред самоубиства, смртност се вероватно повећава и због коморбидних, повезаних са стресом, медицинских поремећаја, укључујући кардиоваскуларне и плућне болести. (3-5, 7, 10) Високе стопе поремећаја употребе коморбидних супстанци додатно доприносе и медицинској смртности и суицидни ризик (11, 17), посебно код младих (18), код којих су насиље и самоубиство главни узроци смрти. (11, 12, 19)
Самоубиство је снажно повезано са истодобном депресијом у свим облицима уобичајених главних афективних поремећаја. (2, 9, 20, 21) Животни ризик од велике депресије може бити: висока чак 10%, а преваленција биполарних поремећаја током живота вероватно прелази 2% опште популације ако су случајеви биполарног синдрома типа ИИ (депресија са хипоманијом) укључено. (2, 22, 23) Изузетно је, међутим, само мањина особа погођених овим високо распрострањеним, често смртоносним, али обично излечиви главни афективни поремећаји добијају одговарајућу дијагнозу и лечење, а често тек после година одлагања или делимичног одлагања лечење. (8, 9, 22, 24-28) Упркос тешким клиничким, социјалним и економским ефектима самоубиства и његовој врло уобичајеној повезаности са поремећајима расположења, специфичне студије о ефектима Третмани за промену расположења о суицидном ризику остају изузетно необични и неадекватни за вођење рационалне клиничке праксе или здраве јавне здравствене политике. (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30)
С обзиром на клинички и јавноздравствени значај самоубиства код манично-депресивних поремећаја, и реткост доказ који доказује да савремени третмани за промену расположења смањују стопе самоубистава, све је више истраживања прегледан. Указује на значајно, трајно и вероватно јединствено смањење суицидног понашања током дуготрајног лечења литијумским солима. Ови важни ефекти нису показани другим третманима за промену расположења.
ИСТРАЖИВАЊЕ ТЕРАПЕУТИКЕ У СУКИДУ
Упркос широкој клиничкој употреби и интензивном проучавању антидепресива током четири деценије, остају докази да они посебно мењају суицидно понашање или смањују дугорочни самоубилачки ризик мало и неувјерљиво. (9, 11, 17, 31-37) Увођење селективних инхибитора поновне похране серотонина (ССРИ) и других савремених антидепресива који су мање акутни на акутне Чини се да предозирање старијим лековима није повезано са смањењем броја самоубистава. (34, 38) Уместо тога, њихово уношење можда је повезано са преласком на више смртоносна средства самоуништења. (39) Пронашли смо само један извештај о значајно нижој стопи самоубиства код депресивних пацијената лечених антидепресивима у поређењу са плацебом (0,65% вс 2,78% годишње), са још нижом стопом ССРИ него код осталих антидепресива (0,50% у односу на 1,38% годишње) (37) Ипак, стопа самоубистава током лечења антидепресивима Студија је била далеко већа од опште стопе популације од 0,010% до 0,015% годишње, некоригиране за особе са поремећајем расположења и другим болестима повезаним са повећаним самоубиством рате (40)
Биполарна депресија представља већи део времена или већину времена када је погођена биполарним поремећајем (24) и може бити онеспособљавајућа или фатална. (2, 7, 11, 12) Изузетно, међутим, лечење овај синдром остаје много мање проучаван него депресиван на маничну, узнемирену или психотичну униполарну велику депресију. (24, 38, 41) Заправо, биполарност је типично критеријум за искључење из студија лечења антидепресивима, очигледно да би се избегли ризици преласка из депресивне у маничну, узнемирену или психотичну фазу када пацијенти нису заштићени са литијума или друго средство за стабилизацију расположења (38)
Разлози реткости студија утицаја модерног психијатријског третмана на стопе самоубистава нису сасвим јасни. Терапијска истраживања о самоубиству су етички ограничена на одговарајући начин када је смртност потенцијална исход, а посебно када је у истраживању потребан прекид тренутног лечења протокол. Прекид лијечења све се више препознаје као праћен барем привременим, оштрим порастом морбидитета који може прећи морбидни ризик повезан са неизлијеченом болешћу. Овај очигледно јатрогени феномен повезан је са прекидом одржавања третмана литијумом (42-46), антидепресиви (47) и друга психотропна средства. (44, 48) Смртност се такође може повећати након лечења обустава. (9, 11, 21, 22) Такве реакције могу компликовати клиничко управљање. Штавише, они такође могу да збуњују многе налазе истраживања у оном који се обично пријављује „дрога вс. поређења "плацеба" не могу представљати директне контрасте лечених и нелечених субјеката када плацебо услови представљају прекид текућег лечења.
Избегавајући такве ризике, већина студија утицаја лечења на самоубиство била је натуралистичка или су суицидно понашање испитивали пост-хоц као ненамерни исход контролисаних испитивања лечења. Овакве студије пружиле су доказ да је третман одржавања литијумом повезан са јаким, и вероватно јединствен, заштитни ефекат против суицидног понашања код главних афективних поремећаја, нарочито код биполарних синдроми. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Штавише, заштитни ефекат литијума може се проширити шире на све узроке смртности код ових поремећаја, мада је та могућност и даље мање проучена. (2, 3, 5, 7)
ЦЕНЕ СУКИДА НА ЛИТИЈУ И ИСКЉУЧЕНО
Недавно смо оценили све доступне студије о литијуму и самоубиству од појаве дугорочног третмана за одржавање литијума у манично депресивним поремећајима раних 1970-их. Студије су идентификоване рачунарским претрагама литературе и унакрсним референцирањем публикација на ту тему, као и дискусијом о циљевима студија са колегама који су вршили истраживање лечења литијумом или су можда имали приступ необјављеним подацима о стопама самоубистава у биполарном поремећају пацијенти. Тражили смо податке који омогућавају процену броја покушаја или довршених самоубистава код биполарних пацијената или мешовитих узорака пацијената са главним афективним поремећајима који укључују биполарне маничне депресије. Стопе самоубистава током третмана одржавања литијумом упоређене су са стопама након прекида литијума или у сличним необрађеним узорцима када су такви подаци били доступни.
Стопе самоубистава током дуготрајног литијумског лечења одређене су за свако истраживање и, када су доступне, стопе за пацијенти који су прекинути са литијумом или за упоредне пацијенте који нису лечени стабилизатором расположења одлучно. Стопе самоубистава током лечења са литијумом нису биле значајно веће код већег броја испитаника или дужег праћења. Међутим, многи доступни извештаји су били погрешни у једном или више аспеката. Ограничења укључују: (1) уобичајени недостатак контроле над третманима који нису литијум; (2) непотпуно одвајање дијагнозом или пружањем одвојених стопа за покушаје самоубиства и комплетирања у неким студијама; (3) недостатак поређења третираних и необрађених периода унутар субјеката или између група; (4) проучавање мање од 50 испитаника / услова лечења упркос релативно ниској учесталости самоубистава; (5) недоследно или непрецизно извештавање о ризику у времену (колико је пута пацијент био одсутан); и (6) избор пацијената са претходним покушајима самоубистава који у неким студијама могу показати пристраност према повећаним стопама самоубистава. Неке од ових недостатака отклоњене су директним контактирањем аутора. Упркос њиховим ограничењима, сматрамо да су доступни подаци довољног квалитета и важности за подстицање даље процене.
Табела 1 резимира расположиве податке о стопама самоубистава и покушаја код пацијената са маничном депресијом на литијуму или ван њега, на основу раније пријављених (6) и нових, необјављених метаанализа. Резултати показују укупно смањење ризика за готово седам пута, са 1,78 на 0,26 покушаја самоубистава и самоубистава на 100 ризичних пацијентских година (или проценат особа / годишње). У другој новијој, квантитативној мета-анализи (Л.Т., необјављено, 1999.) проценили смо стопу смртности која је приписана самоубиство у истим студијама као и у додатним раније непријављеним подацима које је међународно пружио сарадници. У последњој анализи, на основу резултата 18 студија и више од 5.900 манијакално-депресивних субјеката, открили смо слично смањење ризика од стопе самоубиства у просеку 1,83 ± 0,26 самоубистава на 100 пацијената-година код пацијената који нису лечено литијума (било након прекида или у паралелним групама којима није дат литијум) до 0,26 ± 0,11 самоубистава на 100 пацијената-година код пацијената са литијумом.
ПОСЛЕДИЦЕ ЗАКЉУЧкова
Постојећи налази изведени из истраживачке литературе о литијумском и суицидном ризику указују на значајну заштиту од покушаја и смртних случајева самоубистава током дуготрајно лечење литијумом код пацијената са биполарним манично-депресивним поремећајима или у мешовитим групама главних субјеката афективног поремећаја који су укључивали биполарни пацијенти. Иако су ови докази снажни и конзистентни у целини, релативна учесталост самоубистава и ограничена величина многих студије су захтевале обједињавање података да би се уочио статистички значајан ефекат који није пронађен код неколико појединаца студије. Велики узорци и дуготрајно ризиковање или обједињавање података у студијама вероватно ће бити потребни у будућим студијама ефеката лечења на стопе самоубистава.
Такође је важно нагласити да је опажени, сакупљени преостали ризик од самоубистава док су на литијуму, иако је много нижи него без третмана са литијумом, и даље је велики и знатно надмашује општу популацију стопе. Просечна стопа самоубистава током лечења за одржавање литијума, 0,26% годишње (Табела 1), више је од 20 пута већа од годишње опште стопе популације од око 0,010% до 0,015%, што такође укључује самоубиства повезана са психијатријским болестима. (11, 40) Очигледно непотпуна заштита од самоубиства повезаних са третманом литијумом може се одразити ограничење у ефикасности самог третмана и, врло вероватно, потенцијална неусклађеност са дугорочним одржавањем терапија.
Пошто је суицидно понашање уско повезано са истодобним депресивним или дисфоричним мешовитим стањима код пацијената са биполарним поремећајем (9, 11, 20), вероватно је да је заостали ризик за самоубиство повезан са непотпуном заштитом од рецидива биполарног депресивног или мешовитог расположења државе. Традиционално се сматра да за литијум обезбеђује бољу заштиту од маније него од биполарне депресије. (27, 38) У недавној студији која је објавила више од 300 биполарних И и ИИ испитаника открили смо да је депресивни морбидитет смањен са 0,85 на 0,41 епизода годишње (побољшање за 52%), а временски болан број смањен од 24,3% до 10,6% (смањење од 56%) пре у току третмана одржавања литијумом. (23) Побољшања у манији или хипоманији била су нешто већа, на 70% за стопе епизода и 66% за проценат временске манијаке, са још већим побољшањем хипоманије у случајевима 11 типа (84% мање епизода и 80% мање времена хипоманични). Одговарајуће стопе самоубистава пале су са 2,3 на 0,36 покушаја самоубистава на 100 пацијентских година (што је побољшање за 85%) током вс пре третмана одржавања литијумом. (9, 20) Садашњи налази указују на 85% до грубе штедње завршених самоубистава и покушаја (1,78 до 0,26% годишње; види Табелу 1). Те поређења сугеришу да су заштитни ефекти литијумских рангова: покушаји самоубиства или самоубиства - хипоманија> манија> биполарна депресија. Будући да је самоубиство уско повезано с депресијом (11, 20), слиједи да боља заштита од биполарне депресије мора бити кључ за ограничавање суицидног ризика код биполарних поремећаја.
Није јасно да ли смањење стопе самоубистава током одржавања литијума одражава једноставно ефекат литијума који стабилизује расположење, или доприносе и друга својства литијума. Поред заштите од рецидива биполарних депресивних и мешаних расположења, уско повезаних суицидно понашање, важне повезане користи од лечења литијемом такође могу допринети смањењу ризик самоубиства. Они могу укључивати побољшања свеукупне емоционалне стабилности, међуљудских односа и континуирано клиничко праћење, професионално функционисање, самопоштовање и можда смањена коморбидност злоупотреба супстанци.
Алтернативна могућност је да литијум може имати различито психобиолошко деловање на суицидне и можда друга агресивна понашања, која могу одражавати акције литијума које повећавају серотонин предњи мозак. (38, 57) Ова хипотеза одговара растућим доказима повезаности између церебралног недостатка функционисања серотонина и суицидног или другог агресивног понашања. (58-59) Ако се литијум штити од самоубиства својом централном серотонергичком активношћу, тада су предложене алтернативе за литијума с различитом фармакодинамиком можда нису подједнако заштитне од самоубиства. Конкретно, средства за стабилизацију расположења која немају својства за побољшање серотонина, укључујући већину антиконвулзива (27, 38), не могу заштитити од самоубиства, као ни литијум. Било би неразумно клинички претпоставити да сви претпостављени агенси за стабилизацију расположења пружају сличну заштиту од самоубиства или другог импулзивног или опасног понашања.
На пример, налази из недавних извештаја из вишецентричне европске колаборативне студије оспоравају претпоставку да сви ефикасни третмани за промену расположења имају сличан утицај на стопе самоубистава. Ова студија није открила суицидне радње међу пацијентима са биполарним и шизоафективним поремећајем који се одржавају на литијуму, док је карбамазепин лечење је повезано са значајно већом стопом самоубистава и покушаја самоубистава код 1% до 2% испитаника по ризичне године. (60, 61) Пацијенти додељени карбамазепину нису обустављени од литијума (Б. МА¼ллер-Оерлингхаусен, писана комуникација, мај 1997.), што би иначе могло повећати ризик иатрогенички. (8, 42-46) Сличан број покушаја самоубистава код оног који је пронађен код карбамазепин код биполарних пацијената такође је пронађена међу пацијентима са понављајућом униполарном депресијом која су дуготрајно одржавана амитриптилин, са или без неуролептика. (60, 61) Ова провокативна запажања о карбамазепину и амитриптилину указују на потребу специфичних процена других предложених алтернатива литијума због њихове потенцијалне дугорочне заштите од суицидног ризика код пацијената са биполарним поремећајем.
Неколико лекова се емпиријски користи за лечење пацијената са биполарним поремећајем, мада остају углавном непровјерени за дугорочну, стабилизујућу расположење ефикасност. Поред карбамазепина, ту спадају и антиконвулзиви валпроична киселина, габапентин, ламотригин, и топирамате. Понекад се користе блокатори калцијумових канала, попут верапамила, нифедипина и нимодипина, и новији, атипични антипсихотици који укључују клозапин и оланзапин све се више користе за лечење пацијената са биполарним поремећајем, делом подстакнутих претпоставком да је ризик од тардивне дискинезије низак. Потенцијална антисуицидна ефикасност ових средстава остаје непозната. Изузетак од овог обрасца је клозапин за који постоје докази о антисуицидним и можда другим антиагресивним ефектима, барем код пацијената којима је дијагностикована шизофренија. (62) Клозапин се понекад користи и може бити делотворан код пацијената са другачијим афективним лечењем који не реагује или шизоафективних поремећаја (63, 64), али његови антисуицидни ефекти код пацијената са биполарним поремећајем тек треба да буду истражени. Супротно хипотези да серотонергичка активност може допринети антисуицидним ефектима, клозапин има истакнут антисеротонин активност, нарочито на 5-ХТ2А рецепторима (65, 66), што сугерише да и други механизми могу допринети пријављеном антисуицидном облику ефекти.
УТИЦАЈИ ПРЕКИДА ЛИТИЈА НА РИЗИК СУКИДА
Други фактор који треба узети у обзир у тумачењу налаза који се односе на ефекте лечења литијем на стопе самоубистава је тај већина анализираних студија укључивала је поређења стопе самоубистава током вс након прекида дуготрајног литијума лечење. У недавној међународној колаборативној студији открили смо да је клинички прекид терапије одржавања литијумом био повезан са оштрим пораст суицидног ризика код великог, ретроспективно анализираног узорка биполарних И и ИИ пацијената. (8, 9, 20, 21, 46) Стопе покушаја самоубистава су имале смањена за више од шест пута током лечења за одржавање литијума, у поређењу са годинама између почетка болести и почетка одрживог одржавања лечење (Табела 2). Код ових пацијената готово 90% покушаја самоубистава и опасности по живот дошло је током депресивног или дисфоричног мешовитог расположења стања, а претходна тешка депресија, претходни покушаји самоубиства и млађа доб у почетку болести значајно су предвиђали самоубиство дела.
Завидно је, након прекида литијума (обично на инсистирање пацијента након продужене стабилности), стопа самоубистава и покушаја повећана је укупно 14 пута (Табела 2). Прве године након престанка узимања литијума, афективна болест се појавила код две трећине пацијената, а стопа покушаја самоубистава и смртних случајева повећала се 20 пута. Суициди су били готово 13 пута чешћи након укидања литијума (Табела 2). Треба напоменути да су у време касније од литијума прве године стопе самоубистава биле готово идентичне оне процењене годинама између почетка болести и почетка уздржавања литијума одржавање. Ови налази снажно указују да укидање литијума носи додатни ризик, не само ране рецидива афективног морбидитета, већ и оштар пораст суицидног понашања до нивоа који прелазе стопе утврђене пре лечења, или понекад касније од годину дана након прекида лечење. Ови повећани самоубилачки ризици могу бити повезани са стресним утицајем самог прекида лечења који може имати допринело је већини контраста приказаних у Табели 1 између субјеката лечених литијумом у односу на особе које су прекинуле употреба литијума (8)
Ако заустављање литијума прати додатни ризик од самоубиства повезан са понављањем биполарне депресије или дисфорије, тада споро прекид лечења може да смањи учесталост самоубиства. Охрабрујући прелиминарни налази показали су да се, након постепеног укидања литијума током неколико недеља, суицидни ризик смањио за половину (Табела 2). (9, 21) Медијан времена до првог понављајуће епизоде болести повећавале су се у просеку четири пута након постепеног вс наглог прекида литијума и медијан времена до биполарне депресије је одложен за око троструко. (8, 45, 46) Привидни заштитни ефекат постепеног прекида литијума Насупрот суицидном ризику могу се одразити изузетно значајне предности постепеног прекида у односу на ране рецидиве афективних епизода као кључне интервенционе варијабле (8).
О ауторима: Росс Ј. Балдессарини, М.Д., Леонардо Тондо, М.Д., и Јохн Хеннен, др. Сц. Биполарног и психотичког поремећаја болнице МцЛеан, и Међународног конзорцијума за истраживање биполарног поремећаја. Др Балдессарини је такође професор психијатрије (неуронауке) на Харвард Медицал Сцхоол и Директор лабораторија за психијатријска истраживања и програма психофармакологије у МцЛеану Болница.
Извор: Примарна психијатрија. 1999;6(9):51-56
следећи: Преглед терапије Ламотригином (Ламицтал) код биполарног поремећаја
~ библиотека биполарног поремећаја
~ сви чланци о биполарном поремећају
