Илоперидон (фанапт) Потпуне информације о прописивању

February 10, 2020 09:24 | мисцеланеа

click fraud protection

Робна марка: Фанапт
Генеричко име: Илоперидон

Водич за прописивање Фанапт (Илоперидон) (ПДФ)

Садржај:

Бокед Варнинг
Индикације и употреба
Дозирање и администрација
Контраиндикације
Упозорења и мере предострожности
Нежељене реакције
Интеракције са лековима
Употреба у одређеној популацији
Злоупотреба и зависност од дрога
Предозирање
Опис
Клиничка фармакологија
Неклиничка токсикологија
Клиничке студије
Како се испоручује

Водич за лекове Бринтеллик

УПОЗОРЕЊЕ: ПОВЕЋАНА МОРТАЛНОСТ У СТАРИМ БОЛЕСНИЦИМА СА ПСИХОЗОМ ОДНОСОМ ОД ДЕМЕНТИЈЕ

Старији пацијенти са психозом повезаном са деменцијом лечени антипсихотицима имају повећан ризик од смрти. ФАНАПТ није одобрен за лечење пацијената са психозом повезаном са деменцијом.

Индикације и употреба

ФАНАПТ® је индициран за лечење шизофреније код одраслих.

Приликом одлучивања међу алтернативним третманима који су доступни за ово стање, лекар треба узети у обзир налаз да је ФАНАПТ повезан са продужењем интервала КТц. Продуљење интервала КТц повезано је код неких других лекова са способношћу да изазивају торсаде де аритмија типа поинтес, потенцијално фатална полиморфна вентрикуларна тахикардија која може резултирати изненадним смрт. У многим случајевима то би довело до закључка да је прво треба пробати друге лекове. Да ли ће ФАНАПТ изазвати торсаде де поинтес или повећати број изненадних смрти још није познато.

instagram viewer

Пацијентима се мора титрирати до ефикасне дозе ФАНАПТ-а. Дакле, контрола симптома може се одложити током прве 1-2 недеље лечења у поређењу са неким другим антипсихотицима који не захтевају сличну титрацију. Лекари који треба да имају на уму ово кашњење приликом одабира антипсихотичког лека за лечење шизофреније.

настави причу у наставку

Дозирање и администрација

Уобичајена доза

ФАНАПТ се мора полако титрирати од ниске почетне дозе да би се избегла ортостатска хипотензија због његових алфа-адренергичних својстава блокирања. Препоручена почетна доза за ФАНАПТ таблете је 1 мг орално два пута дневно. Повећање дозе да би се достигао циљани опсег од 6 -12 мг два пута дневно (12_24 мг / дан) може се извршити уз прилагођавање дозе до 2 мг два пута дневно (4 мг / дан). Максимална препоручена доза је 12 мг два пута дневно (24 мг / дан). Дозе ФАНАПТ-а изнад 24 мг / дан нису систематски процењене у клиничким испитивањима. Ефикасност је доказана са ФАНАПТ у распону доза од 6 до 12 мг два пута дневно. Прописивачи треба да имају на уму чињеницу да пацијентима треба титрирати до ефикасне дозе ФАНАПТ-а. Дакле, контрола симптома може се одложити током прве 1-2 недеље лечења у поређењу са неким другим антипсихотицима који не захтевају сличну титрацију. Прописници такође морају бити свесни да су неки штетни ефекти повезани са применом ФАНАПТ-а повезани са дозом. ФАНАПТ се може давати без обзира на оброке.

Дозирање у посебним популацијама

Прилагођавање дозе за пацијенте који узимају ФАНАПТ истовремено са потенцијалним инхибиторима ЦИП2Д6: Доза ФАНАПТ треба да буде смањује се за једну половину ако се примењују упоредо са јаким инхибиторима ЦИП2Д6, као што су флуоксетин или пароксетин. Када се инхибитор ЦИП2Д6 повуче из комбиноване терапије, дозу ФАНАПТ треба повећати на месту где је раније био.

Прилагођавање дозе за пацијенте који узимају ФАНАПТ истовремено са потенцијалним инхибиторима ЦИП3А4: ФАНАПТ доза треба да буде смањује се за једну половину ако се примењују упоредо са јаким инхибиторима ЦИП3А4, попут кетоконазола или кларитромицин. Када се инхибитор ЦИП3А4 повуче из комбиноване терапије, дозу ФАНАПТ треба повећати на месту где је раније био.

Прилагођавање дозе за пацијенте који узимају ФАНАПТ који су метаболизатори ЦИП2Д6: ФАНАПТ дозу треба смањити за половину код лоших метаболизатора ЦИП2Д6.

Оштећење јетре: Није потребно прилагођавање дозе ФАНАПТ-у пацијентима са благим оштећењем јетре. Пацијенти са умереним оштећењем јетре могу захтевати смањење дозе, ако је клинички индицирано. ФАНАПТ се не препоручује пацијентима са озбиљним оштећењем јетре.

Лечење одржавања

У дугорочнијој студији, ФАНАПТ је био ефикасан у одлагању времена за повраћање код пацијената са шизофренијом који су стабилизовани на ФАНАПТ до 24 мг / дан. Пацијенте треба периодично преиспитивати како би се утврдила потреба за лечењем за одржавање.

Поновно је обустављена поновна иницијатива за лечење код пацијената Иако нема података који би се посебно бавили поновном иницијацијом лечења, препоручује се примењивање распореда титрације када год су пацијенти имали интервал већег од ФАНАПТ-а него 3 дана.

врх

Облици дозирања и јачине

ФАНАПТ таблете су доступне у следећим јакостима: 1 мг, 2 мг, 4 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг и 12 мг. Таблете су беле, округле, равне, са пошевном ивицом и идентификоване са логотипом "" с утиснутим на једној страни и снагом таблета "1", "2", "4", "6", "8", "10", или "12" је уклесано са друге стране.

врх

Контраиндикације

ФАНАПТ је контраиндициран код особа са познатом реакцијом преосјетљивости на производ. Забиљежени су анафилаксија, ангиоедем и друге реакције преосјетљивости.

врх

УПОЗОРЕЊА И УПОЗОРЕЊЕ

Повећана смртност старијих пацијената са психозом повезаном са деменцијом

Антипсихотички лекови повећавају ризик за смрт код свих старијих пацијената са психозом повезаном са деменцијом. Анализе 17 испитивања деменције повезане са деменцијом плацебом контролираних испитивања (модално трајање од 10 недеља и претежно код пацијената који узимају атипичне антипсихотички лекови) открили су ризик од смрти код пацијената лечених од 1,6 до 1,7 пута него код пацијената који су лечили плацебо. Током типичног контролисаног испитивања од 10 недеља, стопа смрти код пацијената лечених лековима износила је око 4,5%, у поређењу са стопом од око 2,6% код пацијената који су били лечени плацебом.

Иако су узроци смрти били разноврсни, чини се да је већина смрти кардиоваскуларна (нпр. Затајење срца, изненадна смрт) или инфективна (нпр. Упала плућа) у природи. ФАНАПТ није одобрен за лечење пацијената са психозом повезаном са деменцијом.

Цереброваскуларне нежељене реакције, укључујући мождани удар, код старијих пацијената са психозом повезаном са деменцијом

У плацебо-контролираним испитивањима на старијим особама са деменцијом, пацијенти су насумично стављени на рисперидон, арипипразол и оланзапин имали су већу учесталост можданог удара и пролазног исхемијског напада, укључујући фатални удар. ФАНАПТ није одобрен за лечење пацијената са психозом повезаном са деменцијом.

Продужење КТ-а

У отвореној КТц студији код пацијената са шизофренијом или шизоафективним поремећајем (н = 160), ФАНАПТ је повезан са продужењем КТц за 9 мсец уз дозу илоперидона од 12 мг два пута дневно. Учинак ФАНАПТ-а на КТ интервал појачан је присуством инхибиције метаболизма ЦИП450 2Д6 или 3А4 (пароксетин 20 мг једном дневно и кетоконазол 200 мг два пута дневно). У условима инхибиције метаболизма и за 2Д6 и за 3А4, ФАНАПТ 12 мг два пута дневно повезан је са средњим порастом КТцФ од почетне вредности од око 19 мсец.

Током клиничког програма пре стављања у промет нису примећени случајеви торсаде де поинтес или других тешких срчаних аритмија.

Употребу ФАНАПТ-а треба избегавати у комбинацији са другим лековима за које се зна да продужују КТц укључујући класу 1А (нпр. Кинидин, прокаинамид) или анти-аритмички лекови класе ИИИ (нпр. амиодарон, соталол), антипсихотици (нпр. хлорпромазин, тиоридазин), антибиотици (нпр. гатифлоксацин, моксифлоксацин) или било која друга класа лекова за које се зна да продужавају интервал КТц (нпр. пентамидин, левометхатил ацетат, метадон). ФАНАПТ такође треба избегавати код пацијената са конгениталним дугим КТ синдромом и код пацијената са анамнезом срчаних аритмија.

Извесне околности могу повећати ризик од торсаде де поинтес и / или изненадне смрти повезане са употребом лекова који продужавају интервал КТц, укључујући (1) брадикардију; (2) хипокалемија или хипомагнемија; (3) истодобна употреба других лекова који продужавају интервал КТц; и (4) присуство урођеног продужења КТ интервала; (5) недавни акутни инфаркт миокарда; и / или (6) компензирано затајење срца.

Обавештава се опрез када се преписује ФАНАПТ са лековима који инхибирају ФАНАПТ метаболизам и код пацијената са смањеном активношћу ЦИП2Д6.

Препоручује се пацијентима који се узимају у терапију ФАНАПТ-ом и који су изложени значајном ризику поремећаји електролита имају почетна мерења калијума и магнезијума у серуму уз периодична мерења праћење. Хипокалемија (и / или хипомагнезимија) може повећати ризик од продужења КТ и аритмије. ФАНАПТ треба избегавати код пацијената са историјама значајних кардиоваскуларних болести, нпр., КТ продужење, недавни акутни инфаркт миокарда, некомпензирано затајење срца или срчана аритмија. ФАНАПТ треба прекинути код пацијената за које је установљено да имају трајна мерења КТц> 500 мсец.

Ако пацијенти који узимају ФАНАПТ доживе симптоме који могу указивати на појаву срчаних аритмија, нпр. вртоглавица, палпитације или синкопа, лекар треба да започне даљу процену, укључујући и срчану праћење.

Неуролептички малигни синдром (НМС)

Пријављен је потенцијално фатални симптомски комплекс који се понекад назива и неуролептички малигни синдром (НМС) у комбинацији са применом антипсихотичких лекова, укључујући ФАНАПТ. Клиничке манифестације укључују хиперпирексију, ригидност мишића, измењен ментални статус (укључујући кататоничне знаке) и докази о аутономној нестабилности (неправилан пулс или крвни притисак, тахикардија, дијафореза и срчани рад диситмија). Додатни знакови могу укључивати повишену креатин фосфокиназу, миоглобинурију (рабдомиолизу) и акутно затајење бубрега. Дијагностичка процена пацијената са овим синдромом је компликована. За постизање дијагнозе важно је идентификовати случајеве у које клиничка презентација укључује како озбиљне медицинске болести, тако и нелечених или неадекватно лечених екстрапирамидних знакова и симптома (ЕПС). Друга важна разматрања у диференцијалној дијагнози укључују централну антихолинергичку токсичност, топлотни удар, грозницу лекова и патологију примарног централног нервног система (ЦНС).

Управљање овим синдромом треба да обухвати: (1) моментално прекид антипсихотичких лекова и других лекова који нису неопходни за истодобну терапију, (2) интензивно симптоматско лечење и медицинско надгледање и (3) лечење свих пратећих озбиљних медицинских проблема за које су доступни посебни третмани. Не постоји општи договор о специфичним режимима фармаколошког лечења за НМС.

Ако пацијенту буде потребан третман антипсихотицима након опоравка од НМС-а, потребно је пажљиво размотрити потенцијално поновно увођење лекова. Пацијента треба пажљиво надгледати, јер су забележени рецидиви НМС-а.

Тардивна дискинезија

Тардивна дискинезија је синдром који се састоји од потенцијално неповратних, ненамерних, дискинетичких покрета, који се могу развити код пацијената лечених антипсихотичким лековима. Иако се чини да је преваленца синдрома највећа код старијих особа, посебно код старијих жена, то је немогуће ослањају се на процене преваленције да ће предвидјети на почетку антипсихотичког лечења, који ће вероватно развити пацијенти синдром. Да ли се антипсихотски лекови разликују у потенцијалу да изазову тардивну дискинезију, није познато.

Верује се ризик од развоја тардивне дискинезије и вероватноћа да ће постати неповратна да се повећава током трајања лечења и укупне кумулативне дозе примењеног антипсихотика повећава. Међутим, синдром се може развити, мада много ређе, после релативно кратких периода лечења малим дозама.

Не постоје познати лекови за утврђене случајеве тардивне дискинезије, мада синдром може да се повуче, делимично или у потпуности, ако се антипсихотички третман повуче. Међутим, сам антипсихотички третман може сузбити (или делимично) сузбити знакове и симптоме синдрома и на тај начин можда маскирати темељни процес. Учинак који симптоматска супресија има на дуготрајни ток синдрома није познат.

С обзиром на ова разматрања, ФАНАПТ треба прописати на начин који највјероватније смањује појаву тардивне дискинезије. Хронични антипсихотички третман требало би генерално да буде резервисан за пацијенте који пате од хроничне болести на коју (1) се зна да реагује антипсихотици и (2) за које нису доступни алтернативни, једнако ефикасни, али потенцијално мање штетни третмани или прикладан. Код пацијената којима је потребан хронични третман, требало би да се тражи најмања доза и најкраће време лечења, које дају задовољавајући клинички одговор. Потреба за наставком лечења треба повремено преиспитивати.

Ако се код пацијента на ФАНАПТ-у појаве знакови и симптоми тардивне дискинезије, треба размотрити прекид узимања лекова. Међутим, неким пацијентима може бити потребно лечење ФАНАПТ-ом упркос присуству синдрома.

Метаболичке промене

Атипични антипсихотички лекови повезани су са метаболичким променама које могу повећати кардиоваскуларни / цереброваскуларни ризик. Ове метаболичке промене укључују хипергликемију, дислипидемију и повећање телесне тежине. Иако се показало да сви атипични антипсихотички лекови производе неке метаболичке промене, сваки лек у класи има свој специфични профил ризика.

Хипергликемија и дијабетес мелитус

Забележена је хипергликемија, у неким случајевима екстремна и повезана са кетоацидозом или хиперосмоларном комом или смрћу, код пацијената лечених атипичним антипсихотицима, укључујући ФАНАПТ. Процена односа између атипичне употребе антипсихотика и абнормалности глукозе компликована је могућношћу повећања позадински ризик од дијабетес мелитуса код пацијената са шизофренијом и све већом учесталошћу дијабетес мелитуса уопште Популација. Имајући у виду ове збрке, веза између атипичне употребе антипсихотика и нежељених дешавања повезаних са хипергликемијом није потпуно схваћена. Међутим, епидемиолошке студије сугеришу повећан ризик од нуспојава повезаних са хипергликемијом код пацијената лечених атипичним антипсихотицима укљученим у ове студије.

Пацијенте са утврђеном дијагнозом шећерне болести који су започели са атипичним антипсихотицима треба редовно надгледати ради погоршања контроле глукозе. Пацијенти са факторима ризика за дијабетес мелитус (нпр. Гојазност, породична анамнеза) који почињу лечење са атипични антипсихотици требало би да се подвргну тестирању глукозе у крви на почетку на почетку лечења и периодично током лечење. Сваког пацијента леченог од атипичних антипсихотика треба надгледати због симптома хипергликемије, укључујући полидипсију, полиурију, полифагију и слабост. Пацијенти који развију симптоме хипергликемије током лечења атипичним антипсихотицима требало би да буду подвргнути тесту на глукозу у крви. У неким случајевима хипергликемија је престала када је прекинута атипична антипсихотика; међутим, неким пацијентима је потребан наставак антидијабетичког лечења упркос прекиду сумњивог лека.

Подаци из 4-недељне студије са фиксном дозом код одраслих испитаника са шизофренијом у којој су узети узорци крви на тесту представљени су у Табели 1.

Скупне анализе података о глукози из клиничких студија, укључујући дуготрајна испитивања, приказане су у Табели2.

Дислипидемија

Примећене су нежељене промене липида код пацијената лечених атипичним антипсихотицима.

Подаци из плацебо-контролисаног, четвенедељног испитивања са фиксном дозом, у коме су узети узорци крви на пост, код одраслих испитаника са шизофренијом приказани су у Табели 3.

Скупне анализе података о холестеролу и триглицеридима из клиничких студија, укључујући дуготрајна испитивања, приказане су у табелама 4 и табели 5.

Добијање на тежини

Добивено је повећање телесне тежине код нетипичних употреба антипсихотика. Препоручује се клиничко надгледање тежине.

Током свих краткорочних и дугорочних студија укупна средња промена од почетне тачке на крајњој тачки износила је 2,1 кг.

Промене телесне тежине (кг) и удела испитаника са ≥7% пораста у телесној тежини од 4 приказане су плацебо контролисане, 4- или 6-недељне студије са фиксном или флексибилном дозом код одраслих испитаника Табела 6.

Епилептични напади

У краткорочним плацебо контролираним испитивањима (4- до 6 тједана) напади су се појавили код 0,1% (1/1344) пацијената лечених ФАНАПТ-ом у поређењу са 0,3% (2/587) на плацебу. Као и код других антипсихотика, ФАНАПТ треба опрезно примењивати код пацијената са нападима у анамнези или са стањима која потенцијално снижавају праг нападаја. Услови који снижавају праг напада могу бити превладавајући у популацији старијој од 65 година.

Ортостатска хипотензија и синкопа

ФАНАПТ може изазвати ортостатску хипотензију повезану са вртоглавицом, тахикардијом и синкопом. Ово одражава његова својства алфа1-адренергичких антагониста. У двоструко слепим плацебо-контролисаним краткорочним студијама, где се доза полако повећавала, као што је препоручено горе, синкопа је пријављена код 0,4% (5/1344) пацијената лечених ФАНАПТ-ом, у поређењу са 0,2% (1/587) плацебо. Орттостатска хипотензија пријављена је код 5% пацијената који су узимали 20-24 мг / дан, 3% пацијената који су давали 10-16 мг / дан, а 1% пацијената који су добијали плацебо. Очекује се да ће брже титрање повећати стопу ортостатске хипотензије и синкопа.

ФАНАПТ треба користити са опрезом код пацијената са познатим кардиоваскуларним болестима (нпр. Затајење срца, историја инфаркта миокарда, исхемија или кондукција абнормалности), цереброваскуларну болест или стања која пацијента предиспонирају на хипотензију (дехидрација, хиповолемија и лечење антихипертензивом лекови). Надгледање ортостатских виталних знакова требало би размотрити код пацијената који су рањиви на хипотензију.

Леукопенија, Неутропенија и Агранулоцитоза

У клиничком испитивању и постмаркетиншком искуству, пријављени су догађаји леукопеније / неутропеније временски повезани са антипсихотицима. Пријављена је и агранулоцитоза (укључујући смртне случајеве).

Могући фактори ризика за леукопенију / неутропенију укључују претходно постојећу ниску броју белих крвних зрнаца (ВБЦ) и историју леукопеније / неутропеније изазване лековима. Пацијенти са пре-постојаном ниском ВБЦ или историјом леукопеније / неутропеније изазване лековима требало би да им се надгледа комплетна крвна слика (ЦБЦ) често током првих неколико месеци терапије и требало би да прекине ФАНАПТ код првих знакова пада ВБЦ у одсуству других узрочника Фактори.

Пацијенте са неутропенијом треба пажљиво надгледати због врућице или других симптома или знакова инфекције и одмах их лечити ако се појаве такви симптоми или знакови. Пацијенти с тешком неутропенијом (апсолутни број неутрофила <1000 / мм3) требали би прекинути лијек ФАНАПТ и пратити ВБЦ до опоравка.

Хиперпролактинемија

Као и код других лекова који антагонизују допаминске Д2 рецепторе, ФАНАПТ подиже ниво пролактина.

Хиперпролактинемија може сузбити хипоталамични ГнРХ, што резултира смањеном излучивањем гонадотропина хипофизе. Ово заузврат може инхибирати репродуктивну функцију нарушавајући гонадалстероидогенезу и код пацијената и код жена. Пријављена су галактореја, аменореја, гинекомастија и импотенција са једињењима која подижу пролактин. Дуготрајна хиперпролактинемија повезана са хипогонадизмом може довести до смањене густине костију и код жена и код мушкараца.

Експерименти на култури ткива показују да отприлике једна трећина рака карцинома човека зависи од пролактина ин витро, а фактор потенцијалног значаја ако се предвиђа прописивање ових лекова код пацијента са раније откривеном дојком рак. Пролиферативне промене и повећање пролактина у серуму су примећене код мишева и пацова који су третирани ФАНАПТ-ом. Ни клиничке студије ни епидемиолошке студије спроведене до данас нису показале повезаност између хроничне примјене ове класе лекова и туморигенезе код људи; расположиви докази се у овом тренутку сматрају превише ограниченим да би били коначни.

У краткорочном испитивању плацеба контролираног (4 недеље), средња промена од почетне до крајње тачке у нивоу пролактина у плазми за групу која је третирана ФАНАПТ-ом од 24 мг / дан било је повећање од 2,6 нг / мл у поређењу са смањењем за 6,3 нг / мл у плацебо група. У овом испитивању, забележени су повишени нивои пролактина у плазми код 26% одраслих који су лечени ФАНАПТ-ом у поређењу са 12% у плацебо групи. У краткотрајним испитивањима, ФАНАПТ је повезан са скромним нивоима повишења пролактина у поређењу с већим повишењима пролактина примећеним са неким другим антипсихотицима. У збирним анализама из клиничких студија, укључујући дугорочнија испитивања, код 3210 одраслих који су лечени илоперидоном пријављена је гинекомастија код два испитаника (0,1%) у поређењу са 0% код пацијената који су примали плацебо, а пријављена је галактореја код 8 испитаника женског пола (0,2%) у поређењу са 3 жене (0,5%) код плацебо лечених пацијенти.

Регулација телесне температуре

Поремећај телесне способности да смањује телесну температуру у језгри приписан је антипсихотицима. Саветује се одговарајућа пажња приликом прописивања ФАНАПТ-а пацијентима који ће доживети стања која могу допринети повишењу у језгру тела температуру, нпр. напорно вежбање, излагање екстремним врућинама, примање истодобних лекова са антихолинергичким активностима или подвргавање дехидрација.

Дисфагија

Дисмотилност и аспирација једњака повезани су са употребом антипсихотика. Аспирациона пнеумонија је чест узрок оболијевања и смртности код старијих пацијената. ФАНАПТ и друге антипсихотске лекове треба опрезно користити код пацијената који су у ризику од аспирационе пнеумоније.

Самоубиство

Могућност покушаја самоубиства својствена је психотичкој болести, а пажљив надзор високо ризичних пацијената треба да прати терапију лековима. Рецепте за ФАНАПТ треба написати за најмању количину таблета у складу са добрим управљањем пацијената како би се смањио ризик од предозирања.

Приапизам

Забиљежена су три случаја приапизма у програму ФАНАПТ који је прије стављања на тржиште. Забележено је да лекови са алфа-адренергичким блокадним ефектима изазивају приапизам. ФАНАПТ дели ову фармаколошку активност. Тешки приапизам може захтевати хируршку интервенцију.

Потенцијал за когнитивне и моторичке оштећења

ФАНАПТ, као и други антипсихотици, може оштетити просудбу, мишљење или моторичке способности. Краткорочно, плацебо-контролисана испитивања, сомноленција (укључујући седацију) је забележена у 11,9% (104/874) од одрасли пацијенти лечени ФАНАПТ-ом у дози од 10 мг / дану или већој у односу на 5,3% (31/587) лечених плацебо. Пацијенте треба упозорити на рад са опасним машинама, укључујући аутомобиле, све док нису довољно сигурни да терапија ФАНАПТ-ом не утиче негативно на њих.

врх

Нежељене реакције

Искуство клиничких студија

Пошто се клиничка испитивања спроводе у веома различитим условима, стопа нежељених реакција примећена је у клиничком испитивању лека не могу се директно упоређивати са стопама у клиничким испитивањима другог лека и не могу да одражају стопе опажене у клиничким испитивањима вежба. Информације доле изведене су из базе клиничких испитивања за ФАНАПТ која се састоји од 3229 пацијената изложених ФАНАПТ у дозама од 10 мг / дану или већим за лечење шизофреније. Од тога, 999 је примио ФАНАПТ најмање 6 месеци, а 657 је било изложено ФАНАПТ-у најмање 12 месеци. Сви ови пацијенти који су примили ФАНАПТ учествовали су у клиничким испитивањима са више доза. Услови и трајање лечења ФАНАПТ-ом веома су варирали и укључују (у категоријама које се преклапају), отвореним ознакама и двоструко слепе фазе студија, болнице и амбуланте, студије са фиксном и флексибилном дозом, и краткорочне и дугорочне излагање.

Подаци представљени у овим одељцима изведени су из обједињених података из 4 плацебо-контролисане, 4- или 6-недеље, студије са фиксном или флексибилном дозом код пацијената који су примали ФАНАПТ у дневним дозама у опсегу од 10 до 24 мг (н = 874).

Нежељене реакције које се јављају код инциденције од 2% или више међу пацијентима који су лечиле ФАНАПТ и чешће су од плацеба

Табела 7 набраја збирне појаве нежељених реакција које су спонтано пријављене у четири плацебо-контролисане, 4- или 6-недеље, студије са фиксном или флексибилном дозом, наводећи оне реакције које су се појавиле код 2% или више пацијената лечених ФАНАПТ-ом у било којој од доза група и код којих је инциденција код пацијената лечених ФАНАПТ-ом у било којој групи доза била већа од инциденције код пацијената лечених плацебо.

Нежељене реакције повезане са дозом у клиничким испитивањима

На основу података добијених из 4 плацебо-контролисане, 4- или 6-недељне студије са фиксном или флексибилном дозом, нежељене реакције које су се десиле са већим од 2% инциденција код пацијената лечених ФАНАПТ-ом и код којих је инциденција код пацијената лечених ФАНАПТ-ом 20-24 мг / дан била двострука од инциденције у пацијенти лечени ФАНАПТ 10 -16 мг / дан били су: нелагодност у трбуху, вртоглавица, хипотензија, укоченост мишићно-скелетног система, тахикардија и тежина повећан.

Уобичајене нежељене реакције повезане с лијековима у клиничким испитивањима

На основу прикупљених података из 4 плацебо-контролисане, 4- или 6-недељне студије са фиксном или флексибилном дозом, следеће нежељене реакције појавиле су се код ≥5% инциденције код лечених пацијената са ФАНАПТ-ом и најмање два пута плацебо штакорима за најмање 1 дозу: вртоглавица, сува уста, умор, назална конгестија, сомноленција, тахикардија, ортостатска хипотензија и тежина повећан. Вртоглавица, тахикардија и повећана тежина били су најмање двоструко чешћи на 20-24 мг / дан него на 10-16 мг / дан.

Екстрапирамидални симптоми (ЕПС) у клиничким испитивањима

Обједињени подаци из 4 плацебо контролиране, 4- или 6- недељне студије са фиксном или флексибилном дозом пружали су информације у вези са ЕПС-ом. Подаци о штетним догађајима прикупљени из тих испитивања показали су следеће стопе штетних догађаја повезаних са ЕПС-ом као што је приказано у Табели 8.

Нежељене реакције повезане с прекидом лијечења у клиничким испитивањима

На основу обједињених података из 4 плацебо-контролисане, 4- или 6-недељне, фиксне или флексибилне студије о дозирању, није било разлика у учесталости прекида лечења услед нежељених догађаја између ФАНАПТ-а (5%) и плацебо-леченог (5%) пацијенти. Врсте нежељених догађаја који су довели до прекида болести били су слични за ФАНАПТ и плацебо лечене пацијенте.

Демографске разлике у нежељеним реакцијама у клиничким испитивањима

Преглед подгрупа становништва у 4 плацебо-контролисане, 4- или 6-недељне, фиксне или студије флексибилне дозе нису откриле никакве доказе о разликама у безбедности на основу старости, пол или раса.

Абнормалности лабораторијских испитивања у клиничким испитивањима

Није било разлике између ФАНАПТ-а и плацеба у учесталости прекида услед промена на хематологији, анализи мокраће или хемији серума.

У краткорочним плацебо-контролираним испитивањима (4-6 недеља) било је 1,0% (13/1342) болесника који су лечили илоперидон са хематокрит барем једанпут испод проширеног нормалног распона током пост-рандомизационог лечења, у поређењу са 0,3% (2/585) на плацебо. Проширени нормалан опсег за снижени хематокрит је дефинисан у сваком од ових испитивања као вредност 15% испод нормалног распона за централизовану лабораторију која је коришћена у испитивању.

Остале реакције током пред-маркетиншке евалуације ФАНАПТ-а

Следи листа термина МедДРА који одражавају нежељене реакције код пацијената лечених ФАНАПТ-ом у вишеструким дозама ≥ 4 мг / дан током било које фазе испитивања са базом података од 3210 третираних ФАНАПТ-ом пацијенти. Све пријављене реакције су укључене, осим оних које су већ наведене у Табели 7, или другим деловима нежељених реакција (6), онима које су размотрене у Упозорења и мере предострожности (5), термини реакције који су били толико општи да су неинформативне, реакције пријављене код мање од 3 пацијента и које нису биле озбиљне нити опасне по живот, реакције које су иначе уобичајене као позадинске реакције и реакције за које се сматра да су мало вероватне за лекове повезан.

Реакције су даље категорисане по МедДРА системским органима и наведене су према редоследу опадајуће фреквенције дефиниције: чести нежељени догађаји су они који се јављају код најмање 1/100 пацијената (у њима су наведени само они који нису наведени у Табели 7) котирање); ретке нежељене реакције су оне које се јављају у 1/100 до 1/1000 пацијената; ретки су догађаји који се дешавају код мање од 1/1000 пацијената.

Крвни и лимфни поремећаји: ретко - анемија, анемија са недостатком гвожђа; Ретка-леукопенија

Срчани поремећаји: чести - палпитације; Ретка - аритмија, атриовентрикуларни блок првог степена, срчана инсуфицијенција (укључујући конгестивне и акутне)

Поремећаји уха и лабиринта: ретко - вертиго, зујање у ушима

Ендокрини поремећаји: ретко - хипотиреоза

Поремећаји очију: чести - коњуктивитис (укључујући алергичне); Ретко - суво око, блефаритис, едем очне капке, отицање ока, лентикуларне непропусности, катаракта, хиперемија (укључујући коњунктивалу)

Гастроинтестинални поремећаји: ретко - гастритис, хиперсекреција пљувачке, инконтиненција фекалија, чир на устима; Ретки - афтозни стоматитис, чир на дванаестопалачном цреву, хиатусна хернија, хиперхлорхидрија, улцерација усне, рефлуксни езофагитис, стоматитис

Општи поремећаји и услови на административном месту: ретко - едеми (општи, ситничавост, због срчане болести), потешкоће у ходању, жеђ; Ретка - хипертермија

Хепатобилијарни поремећаји: ретко - колелитијаза

Испитивања: честа: тежина смањена; Ретко - смањен је хемоглобин, повећан је број неутрофила, смањен је хематокрит

Поремећаји метаболизма и исхране: ретко - повећани апетит, дехидрација, хипокалемија, задржавање течности

Поремећаји мишићно-коштаног сустава и везивног ткива: чести - мијалгија, мишићни грч; Ретка - тортиколис

Поремећаји нервног система: ретко - парестезија, психомоторна хиперактивност, немир, амнезија, нистагмус; Ретки - синдром немирних ногу

Психијатријски поремећаји: чести - немир, агресија, заблуда; Ретко - непријатељство, смањење либида, параноја, аноргазмија, конфузно стање, манија, кататонија, промене расположења, паника напад, опсесивно-компулзивни поремећај, булимија нервоза, делиријум, психогена полидипсија, поремећај контроле импулса, главни депресија

Бубрежни и мокраћни поремећаји: честе - уринарна инконтиненција; Ретко - дисурија, поллакиурија, енуреза, нефролитијаза; Ретко - задржавање мокраће, акутно затајење бубрега

Репродуктивни систем и поремећаји дојке: честе - еректилне дисфункције; Инфрекуен - бол у тестисима, аменореја, бол у дојкама; Ретки - менструација нередовна, гинекомастија, менорагија, метроррхагиа, крварење у постменопаузи, простатитис.

Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји: ретко - епистакса, астма, ринореја, загушење синуса, сувоћа носа; Ретко - суво грло, синдром апнеје у сну, диспнеја

Постмаркетинг искуство

Следеће нежељене реакције идентификоване су током примјене ФАНАПТ-а након реакције: ретроградна ејакулација и реакције преосјетљивости (укључујући анафилаксију; ангиоедем; стезање у грлу; отеклина орофарингеуса; отицање лица, усана, уста и језика; уртикарија; осип; и пруритус). Пошто су ове реакције добровољно пријављене из популације несигурне величине, није могуће поуздано проценити њихову учесталост или успоставити узрочно-посљедичну везу са излагањем лековима.

врх

Интеракције са лековима

С обзиром на примарне ефекте ФАНАПТ-а на ЦНС, треба бити опрезан када се узима у комбинацији са другим лековима и алкохолом централног деловања. Због антагонизма - алфа-адренергичких рецептора, ФАНАПТ има потенцијал да појача ефекат одређених антихипертензивних лекова.

Потенцијал за друге лекове да утичу на ФАНАПТ

Илоперидон није супстрат ензима ЦИП1А1, ЦИП1А2, ЦИП2А6, ЦИП2Б6, ЦИП2Ц8, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19 или ЦИП2Е1. Ово сугерише да је интеракција илоперидона са инхибиторима или индукторима ових ензима или другим факторима, попут пушења, мало вероватна. И ЦИП3А4 и ЦИП2Д6 су одговорни за метаболизам илоперидона. Инхибитори ЦИП3А4 (нпр. Кетоконазол) или ЦИП2Д6 (нпр. Флуоксетин, пароксетин) могу инхибирати елиминацију илоперидона и изазвати повећани ниво у крви.

Кетоконазол: Истодобна примена кетоконазола (200 мг два пута дневно током 4 дана), моћног инхибитора ЦИП3А4, са једном дозом илоперидона од 3 мг до 19 здрави добровољци, у доби од 18 до 45 година, повећали су површину испод кривуље (АУЦ) илоперидона и његових метаболита П88 и П95 за 57%, 55% и 35%, редом. Дозе илоперидона треба смањити за отприлике једну половину када се примењују с кетоконазолом или другим јаким инхибиторима ЦИП3А4 (нпр. Итраконазолом). Слаби инхибитори (нпр. Еритромицин, сок од грејпа) нису проучавани. Када се инхибитор ЦИП3А4 повуче из комбиноване терапије, дозу илоперидона треба вратити на претходни ниво.

Флуоксетин: Истодобна примена флуоксетина (20 мг два пута дневно током 21 дана), снажни инхибитор ЦИП2Д6, са једном дозом од 3 мг илоперидона 23 здравим добровољцима, узраста од 29-44 године, који су класификовани као ЦИП2Д6 екстензивни метаболизатори, повећао је АУЦ илоперидона и његовог метаболита П88, за око 2- до 3 пута, и смањио АУЦ његовог метаболита П95 за половина. Дозе илоперидона треба смањити за једну половину када се примењују флуоксетин. Када се флуоксетин повуче из комбиноване терапије, дозу илоперидона треба вратити на претходни ниво. Очекује се да ће други јаки инхибитори ЦИП2Д6 имати сличне ефекте и да ће им требати одговарајућа смањења дозе. Када се инхибитор ЦИП2Д6 повуче из комбиноване терапије, доза илоперидона може се тада повећати на претходни ниво.

Пароксетин: Истодобна примена пароксетина (20 мг / дан током 5-8 дана), снажног инхибитора ЦИП2Д6, са вишеструким дозама илоперидона (8 или 12 мг два пута дневно) пацијентима са шизофренијом старости 18-65 година резултирало је повећаним средњим највишим концентрацијама у стабилном стању од илоперидон и његов метаболит П88, отприлике 1,6 пута, и смањили су средње максималне концентрације метаболита П95 у сталном стању половина. Дозе илоперидона треба смањити за једну половину када се примењују пароксетин. Када се пароксетин повуче из комбиноване терапије, дозу илоперидона треба вратити на претходни ниво. Очекује се да ће други јаки инхибитори ЦИП2Д6 имати сличне ефекте и да ће им требати одговарајућа смањења дозе. Када се инхибитор ЦИП2Д6 повуче из комбиноване терапије, доза илоперидона може се тада повећати на претходне нивое.

Пароксетин и кетоконазол: Истодобна примена пароксетина (20 мг једном дневно у току 10 дана), инхибитора ЦИП2Д6 и кетоконазола (200 мг два пута дневно) са вишеструким дозама илоперидона (8 или 12 мг два пута дневно) пацијентима са шизофренијом старости 18-65 година резултирало је 1.4 пораст концентрација илоперидона и његовог метаболита у стационарном стању у сталном стању и пад П95 од 1,4 пута у присуству пароксетин. Тако давање илоперидона са инхибиторима оба његова метаболичка пута није довело до ефекта ниједног инхибитора који се даје сам. Због тога се дозе илоперидона морају смањити за отприлике половину ако се примењују истовремено са инхибитором ЦИП2Д6 и ЦИП3А4.

Потенцијал ФАНАПТ-а да утиче на друге лекове

Студије ин витро на микросомима јетре човека показале су да илоперидон не инхибицијски значајно инхибира метаболизам лекови који се метаболишу из следећих изоензима цитокрома П450: ЦИП1А1, ЦИП1А2, ЦИП2А6, ЦИП2Б6, ЦИП2Ц8, ЦИП2Ц9 или ЦИП2Е1. Даље, испитивања ин витро на микросомима јетре људи показала су да илоперидон нема индукцију ензима својства, посебно за следеће изоциме цитокрома П450: ЦИП1А2, ЦИП2Ц8, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, ЦИП3А4 и ЦИП3А5.

Декстрометорфан: Студија на здравим добровољцима показала је да се промене у фармакокинетики декстрометорфана (доза од 80 мг) када доза од 3 мг истодобна примјена илоперидона резултирала је повећањем укупне изложености од 17% и највећим концентрацијама у плазми Ц мак од 26% декстрометорфан. Према томе, интеракција између илоперидона и других ЦИП2Д6 супстрата је мало вероватна.

Флуоксетин: Једна доза илоперидона од 3 мг није утицала на фармакокинетику флуоксетина (20 мг два пута дневно).

Мидазолам (осетљиви супстрат ЦИП 3А4): Испитивање болесника са шизофренијом показало је пораст укупног мидазолама мање од 50% излагање у стабилном стању илоперидона (14 дана оралног дозирања до 10 мг илоперидона два пута дневно) и нема утицаја на мидазолам Ц мак Дакле, интеракција између илоперидона и других ЦИП3А4 супстрата није вероватна.

Лијекови који продужују интервал КТ ФАНАПТ не смију се користити са било којим другим лијековима који продужавају КТ интервал.

врх

Употреба у специфичним становништвима

Регистар изложености трудноћи

Постоји регистар изложености трудноћи који прати исходе трудноће код жена које су биле изложене ФАНАПТ-у током трудноће. За више информација контактирајте Национални регистар трудноће за атипичне антипсихотике на 1-866-961-2388 или посетите http://womensmentalhealth.org/clinical-and -сеарцх-програми / труднички регистар /.

Резиме ризика

Новорођенчад чије су мајке изложене антипсихотичким лековима, укључујући ФАНАПТ, током трећег тромесечја трудноће изложени су ризику за екстрапирамидне и / или симптоме одвикавања након порођаја. Ограничени расположиви подаци са ФАНАПТ-ом код трудница нису довољни за информисање о ризику везаном за дроге због већих урођених мана и побачаја. Илоперидон није био тератоген ако се орално примењује трудним штакоровима током органогенезе у дозама до 26 пута већим од препоручене хумане дозе од 24 мг / дан, на бази мг / м2. Међутим, продужило је трајање трудноће и порођаја, повећало мртворођење, ране интраутерине смрти, повећало учесталост кашњења у развоју и смањило преживљавање штенад након порођаја. Илоперидон није био тератоген ако се орално примењује трудним зечевима током органогенезе у дозама до 20 пута с МРХД на основи мг / м2. Међутим, повећала је ране интраутерине смрти и смањила виталност фетуса при термину са највишом дозом, која је такође била токсична доза за мајку.

Позадински ризик већих урођених мана и побачаја за наведену популацију није познат. У укупној популацији САД, процењени основни ризик од великих урођених мана и побачаја у клинички признатим трудноћама је 2-4%, односно 15-20%, респективно.

Клиничка разматрања

Нежељене реакције на плод и неонатал

Екстрапирамидални и / или симптоми одвикавања, укључујући агитацију, хипертонију, хипотонију, тремор, сомноленцију, респираторне тегобе и пријављени су поремећаји храњења код новорођенчади чије су мајке биле изложене антипсихотичким лековима током трећег тромесечја трудноћа. Ови симптоми су варирали у тежини. Неки новорођенчади се опоравили у року од неколико сати или дана без посебног третмана; другима је била потребна продужена хоспитализација. Пратите новорођенчад за симптоме екстрапирамида и / или повлачења и на одговарајући начин управљајте симптомима.

Подаци

Подаци о животињама

У истраживању ембрио-феталног развоја, трудницама се пацовима давало 4, 16 или 64 мг / кг / дан (1,6, 6,5 и 26 пута више од максимална препоручена хумана доза (МРХД) од 24 мг / дан на мг / м2) илоперидона орално током периода од органогенеза. Највећа доза узроковала је повећане ране интраутерине смрти, смањену тежину и дужину плода, смањена окостенација скелета фетуса и повећана инциденција мањих аномалија скелета фетуса и варијације; ова доза је такође изазвала смањену потрошњу хране за мајке и дебљање.

У студији развоја ембрио-фетуса, трудним зечевима је дато 4, 10 или 25 мг / кг / дан (3, 8 и 20 пута МРХД на мг / м2) илоперидона током периода органогенезе. Највећа доза узроковала је повећане ране интраутерине смрти и смањену виталност фетуса у термину; ова доза је такође изазвала токсичност за мајку.

У додатним студијама у којима су штакорима давани илоперидон у дозама сличним горњим почевши или од пре-зачећа или од 17. дана гестације и настављања одвикавањем, штетни репродуктивни ефекти укључују продужену трудноћу и порођај, повећане стопа мртвородјености, повећана инциденција фецеталних висцералних варијација, смањена тежина плода и штенећака и смањена пост-порођајна штенад опстанак. Није било ефеката лекова на неуробехевиорални или репродуктивни развој преживелих штенаца. Дозе без ефекта кретале су се у распону од 4 до 12 мг / кг, осим повећања стопе мртвородјености која се догодила код најниже тестиране дозе од 4 мг / кг, што је 1,6 пута више од МРХД-а на мг / м2. Токсичност за мајку у овим студијама примећена је у већим дозама.

Метаболит илоперидон П95, који је главни циркулирајући метаболит илоперидона код људи, али није присутан у значајне количине код пацова даване су трудним пацовима током периода органогенезе оралним дозама од 20, 80 или 200 мг кг / дан. Нису забележени тератогени ефекти. Закашњела костна кост настала је у свим дозама. Није изражена значајна токсичност за мајку. Нивои П95 (АУЦ) у плазми код највеће тестиране дозе били су 2 пута већи од оних код људи који су примили МРХД илоперидона.

Дојење

Резиме ризика

Нема података о присуству илоперидона или његових метаболита у мајчином млеку ефекти илоперидона на дојено дете, нити ефекти илоперидона на млеко производња. Илоперидон је присутан у млеку за пацове. Због потенцијала озбиљних нежељених реакција код новорођенчади, саветујте жени да не доји током лечења ФАНАПТ-ом.

Подаци Пренос радиоактивности у млеко дојећих пацова испитиван је после једне дозе [14Ц] илоперидона од 5 мг / кг. Концентрација радиоактивности у млеку током 4 сата после дозе била је приближно 10 пута већа од концентрације у плазми у исто време. Међутим, већ 24 сата након дозирања, концентрације радиоактивности у млеку су пале на вредности нешто ниже од плазме. Метаболички профил у млеку био је квалитативно сличан ономе у плазми.

Педијатријска употреба Безбедност и ефикасност код педијатријских и адолесценских пацијената нису утврђене.

Геријатријска употреба

Клиничке студије ФАНАПТ-а у лечењу схизофреније нису укључивале довољан број пацијенти стари 65 година и више како би утврдили да ли реагују другачије од млађе одрасле особе пацијенти. Од 3210 пацијената лечених ФАНАПТ-ом у испитивањима пред стављањем на тржиште, 25 (0,5%) је имало ≥65 година, а није било пацијената старијих од 75 година.

Старији пацијенти са психозом повезаном са деменцијом лечени ФАНАПТ-ом имају повећан ризик од смрти у поређењу са плацебом. ФАНАПТ није одобрен за лечење пацијената са психозом повезаном са деменцијом.

Оштећење бубрега

Пошто је ФАНАПТ високо метаболизован, а мање од 1% лека се излучује непромењено, само бубрежно оштећење вероватно неће имати значајан утицај на фармакокинетику ФАНАПТ-а. Бубрежно оштећење (клиренс креатинина <30 мл / мин) имало је минималан утицај на Цмак илоперидона (дат у једној дози од 3 мг) и његових метаболита П88 и П95 у било којем од измерених 3аналата. АУЦ0 - ∞ је порастао за 24%, смањен је за 6%, а порастао је за 52% за илоперидон, П88 и П95, код особа са оштећењем бубрега.

Оштећење јетре

Није потребно прилагођавање дозе ФАНАПТ-у пацијентима са благим оштећењем јетре. Пацијентима са умереним оштећењем јетре може бити потребно смањење дозе. ФАНАПТ се не препоручује пацијентима са озбиљним оштећењем јетре.

У одраслих особа са благим оштећењем јетре није примећена значајна разлика у фармакокинетикама илоперидона, П88 или П95 (укупно или невезано) у поређењу са здравим одраслим особама. У испитаника са умереним оштећењем јетре већа (двострука) и варијабилнија слободна изложеност активним метаболитима П88 била је примећено у поређењу са здравим контролама, док је изложеност илоперидону и П95 углавном слична (промена мања од 50% у поређењу са контрола). Будући да испитивање код тешких особа са оштећењем јетре није спроведено, ФАНАПТ се не препоручује пацијентима са озбиљним оштећењем јетре.

Статус пушења

На основу ин витро студија које користе хумане јетрене ензиме, ФАНАПТ није супстрат за ЦИП1А2; пушење стога не би требало да има ефекта на фармакокинетику ФАНАПТ-а.

Трудноћа

врх

Злоупотреба и зависност о дрогама

Контролисана супстанца

ФАНАПТ није контролисана супстанца.

Злоупотреба

ФАНАПТ није систематски проучаван на животињама или људима у сврху његовог потенцијалног злостављања, толеранције или физичке зависности. Иако клиничка испитивања нису открила тенденцију понашања код тражења лекова, ова запажања нису била систематска и није могућа на основу овог искуства предвидјети у којој ће мери лек ЦНС-а, ФАНАПТ, бити злоупотребљен, преусмерен и / или злоупотребљен једном на тржишту. Сходно томе, пацијенте треба пажљиво проценити на основу анамнезе злоупотребе дрога, и такви треба да буду пажљиво посматрано због знакова злоупотребе или злоупотребе ФАНАПТ-а (нпр. развој толеранције, повећање дозе, тражење лека понашање).

врх

Предозирање

Људско искуство

У покусним испитивањима која су укључивала преко 3210 пацијената, дошло је до случајног или намерног предозирања ФАНАПТ-а документовано код 8 пацијената у распону од 48 мг до 576 мг узетих одједном и 292 мг током 3 дана раздобље. Из ових случајева није пријављено никаквих смртних случајева. Највећи потврђени појединачни унос ФАНАПТ-а био је 576 мг; нису примећени штетни физички ефекти код овог пацијента. Следећи највећи потврђени унос ФАНАПТ-а био је 438 мг током периода од 4 дана; пријављени су екстрапирамидни симптоми и КТц интервал од 507 мсец за овог пацијента без срчаних последица. Овај пацијент је наставио лечење ФАНАПТ-ом додатних 11 месеци.

Генерално, пријављени знакови и симптоми били су они који су последица претеривања познатих фармаколошких ефеката (нпр. Поспаности и седације, тахикардије и хипотензије) ФАНАПТ-а.

Лечење предозирања

Не постоји специфичан антидот за ФАНАПТ. Стога би требало предузети одговарајуће мере подршке. У случају акутног предозирања, лекар треба да успостави и одржава дисајне путеве и обезбеди одговарајућу оксигенацију и вентилацију. Треба узети у обзир испирање желуца (после интубације, ако је пацијент у несвести) и примену активног угља заједно са лаксативом. Могућност зачепљења, нападаја или дистонична реакција главе и врата након предозирања може створити ризик од аспирације изазваном повраћањем. Кардиоваскуларно праћење требало би започети одмах и треба укључити континуирано праћење ЕКГ-а ради откривања могућих аритмија. Ако се примењује антиаритмичка терапија, не смеју се користити дисопирамид, прокаинамид и кинидин, јер они имају потенцијал за КТ-продужујуће ефекте који могу бити адитивни за ефекте ФАНАПТ-а. Слично томе, оправдано је очекивати да својства блокирања алфа блокаде могу бити адитивна онима ФАНАПТ-а, што резултира проблематичном хипотензијом. Хипотензију и крвоток треба лечити одговарајућим мерама попут интравенске течности или симпатомиметичких лекова (епинефрин и допамин се не смеју користити, јер бета стимулација може погоршати хипотензију у подешавању алфа индуковане ФАНАПТ блокада). У случајевима тешких екстрапирамидних симптома, треба применити антихолинергичке лекове. Помни медицински надзор треба наставити док се пацијент не опорави.

врх

Опис

ФАНАПТ је атипични антипсихотик који припада хемијској класи деривата пиперидинил-бензисоксазола. Хемијско име је 4 '- [3- [4- (6-флуоро-1,2-бензисоксазол-3-ил) пиперидино] пропокси] -3'-метоксиацетофенон. Његова молекуларна формула је Ц24Х27ФН2О4, а његова молекуларна тежина је 426,48. Структурна формула је:

Илоперидон је бели до готово бели фино кристални прах. Практично је нерастворљив у води, веома мало растворљив у 0,1 Н ХЦл и слободно растворљив у хлороформу, етанолу, метанолу и ацетонитрилу.

ФАНАПТ таблете намењене су само оралној примени. Свако коло, без премаза
таблета садржи 1 мг, 2 мг, 4 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг или 12 мг илоперидона. Неактивни састојци су: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, хидроксипропилметилцелулоза, кросповидон, магнезијум стеарат, колоидни силицијум
диоксид и прочишћена вода (уклања се током прераде). Таблете су беле, округле, равне, испрекидане ивице и идентификоване су са једним логотипом "" утиснутим на једној страни и таблетом јачине "1", "2", "4", "6", "8", "10", или "12" је уклесано са друге стране.

врх

Клиничка фармакологија

Механизам дејства

Механизам деловања илоперидона код шизофреније није познат. Међутим, ефикасност илоперидона може се посредовати комбинацијом антагонистике допамина типа 2 (Д2) и серотонина типа 2 (5-ХТ2).
Илоперидон формира активни метаболит, П88, који има профил везивања ин витро рецептора сличан матичном леку.

Фармакодинамика

Илоперидон делује као антагонист са високим (нМ) афинитетом везањем за серотонин 5-ХТ2А допамин Д2 и Д3 рецепторе и норепинефринске НЕα1 рецепторе (Ки вредности 5,6, 6,3, 7,1 и 0,36 нМ, редом). Илоперидон има умерени афинитет за допамин Д4 и серотонинске 5-ХТ6 и 5 -ХТ7 рецепторе (Ки вредности 25, 43 и 22, нМ респективно), и низак афинитет за серотонин 5-ХТ1А, допамин Д1 и хистамин Х1 рецепторе (Ки вредности 168, 216 и 437 нМ, редом). Илоперидон нема значајан афинитет (Ки> 1000 нМ) за холинергичне мускаринске рецепторе. Афинитет метаболита илоперидона П88 је генерално једнак или мањи од матичног једињења, док је само метаболит П95 показује афинитет за 5-ХТ2А (Ки вредност 3,91) и НЕα1А, НЕα1Б, НЕα1Д и НЕα2Ц рецепторе (Ки вредности 4,7, 2,7, 8,8 и 4,7 нМ редом).

Фармакокинетика

Примијећени средњи полуживот елиминације за илоперидон, П88 и П95 у широким метаболизаторима ЦИП2Д6 (ЕМ) су 18, 26 и 23 сата, а у лошим метаболизаторима (ПМ) су 33, 37 и 31 сат. Концентрације у стању равнотеже постижу се у року од 3 до 4 дана од дозирања. Акумулација илоперидона предвидљива је из фармакокинетике појединачне дозе. Фармакокинетика илоперидона је више него пропорционална дози. Елиминација илоперидона углавном се одвија путем јетреног метаболизма који укључује 2 П450 изоциме, ЦИП2Д6 и ЦИП3А4.

Апсорпција: Илоперидон се добро апсорбује након примене таблете, а највеће концентрације у плазми су се појавиле у року од 2 до 4 сата; док је релативна биорасположивост формулације таблета у поређењу са оралним раствором 96%. Примена илоперидона уз стандардни оброк са високим удјелом масти није значајно утицала на Цмак или АУЦ илоперидона, П88 или П95, али је одложио Тмак за 1 сат за илоперидон, 2 сата за П88 и 6 сати за П95. ФАНАПТ се може давати без обзира на оброке.

Расподјела: Илоперидон има очигледан клиренс (клиренс / биорасположивост) од 47 до 102 Л / х, са привидном запремином расподјеле 1340-2800 Л. У терапијским концентрацијама, невезани удио илоперидона у плазми је ~ 3%, а сваког метаболита (П88 и П95) око 8%.

Метаболизам и елиминација: Илоперидон се метаболизује првенствено 3 пута биотрансформације: редукција карбонила, хидроксилација (посредована ЦИП2Д6) и О-деметилација (посредована ЦИП3А4). Постоје 2 доминантна илоперидонска метаболита, П95 и П88. Метаболит илоперидона П95 представља 47,9% АУЦ илоперидона и његових метаболита у плазми у стабилном стању за екстензивне метаболизаторе (ЕМ) и 25% за лоше метаболизаторе (ПМ). Активни метаболит П88 чини 19,5% и 34,0% укупне изложености плазми у ЕМ и ПМ, респективно.

Отприлике 7% -10% бијелаца и 3% -8% црнаца / Афроамериканаца нема способност метаболизације ЦИП2Д6 супстрати и класификовани су као лоши метаболизатори (ПМ), док су остали интермедијарни, екстензивни или ултрабрзи метаболизатори. Истодобна примена ФАНАПТ-а са познатим јаким инхибиторима ЦИП2Д6 као што је флуоксетин резултира 2,3 пута повећање изложености илоперидону у плазми, и због тога треба да буде половина дозе ФАНАПТ администрирано.

Слично томе, ПМ-ови ЦИП2Д6 имају већу изложеност илоперидону у поређењу са ЕМ-ом, а ПМ-и би требало да им дозу смање за половину. На располагању су лабораторијски тестови за идентификацију ПМ-а ЦИП2Д6.

Највећи део радиоактивних материја прикупљен је у урину (просечно 58,2% и 45,1% у ЕМ и ПМ, респективно), са изметом од 19,9% (ЕМ) до 22,1% (ПМ) дозиране радиоактивности.

Интеракција транспортера: Илоперидон и П88 нису супстрати П-гп и илоперидон је слаб инхибитор П-гп.

врх

Неклиничка токсикологија

Канцерогенеза, мутагенеза, оштећење плодности

Канцерогенеза: Студије карциногености током живота спроведене су на мишевима ЦД-1 и штакорима Спрагуе Давлеи. Илоперидон је примењиван орално у дозама од 2,5, 5,0 и 10 мг / кг / дан мишевима ЦД-1 и 4, 8 и 16 мг / кг / дан за Спрагуе Давлеи пацова (0,5, 1,0 и 2,0 пута и 1,6, 3,2 и 6,5 пута, МРХД од 24 мг / дан на мг / м2 основа). Појачана је учесталост злоћудних тумора млечне жлезде код женских мишева који су третирани само са најнижом дозом (2,5 мг / кг / дан). Није било повећаних неоплазија код пацова повезаних са лечењем.

Канцерогени потенцијал метаболита илоперидона П95, који је главни циркулирајући метаболит илоперидона код људи, али није присутан у значајним количинама у мишева или пацова, процењено је током животног испитивања канцерогености код пацова Вистар у оралним дозама од 25, 75 и 200 мг / кг / дан код мушкараца и 50, 150 и 250 (смањено са 400) мг / кг / дан у жене. Неопластичне промене повезане са дрогом десиле су се код мушкараца, у хипофизи (парс дисталис аденома) у свим дозама и у панкреасу (аденома ћелијских отока) при великој дози. Нивои П95 (АУЦ) у плазми код мушкараца у испитиваним дозама (25, 75 и 200 мг / кг / дан) били су приближно 0,4, 3 и 23 пута, при чему је изложеност човека П95 на МРХД илоперидона.

Мутагенеза: Илоперидон је био негативан у Амес тесту и у ин виво тестовима коштане сржи мишје мозга и јетре штакора. Хлоромомске аберације изазване илоперидоном ин витро у ћелијама јајника кинеског хрчка (ЦХО) у концентрацијама које су такође изазвале одређену цитотоксичност.

Метаболит илоперидон П95 био је негативан у Амес тесту, тесту аберације хромозома В79 и ин виво микронуклеусном тесту мишје коштане сржи.

Оштећење плодности: Илоперидон је смањио плодност за 12 и 36 мг / кг у студији у којој су лечене и мужјаци и жене пацова. Доза без ефекта била је 4 мг / кг, што је 1,6 пута више од МРХД-а од 24 мг / дан, на основи мг / м2.

врх

Клиничке студије

Ефикасност ФАНАПТ-а у лечењу схизофреније подржала су 2 плацебо и активно контролисана краткотрајна (4- и 6-недељна) испитивања и једно дугорочно плацебо-контролисано рандомизирано суђење за повлачење. Сва испитивања укључивала су пацијенте који су испуњавали критеријуме ДСМ-ИИИ / ИВ за шизофренију.

За ову процену психијатријских знакова и симптома коришћена су три инструмента. Позитивна и негативна скала синдрома (ПАНСС) и кратка скала психијатријске оцјене (БПРС) су залихе више ставки.

опште психопатологије која се обично користи за процену ефеката лечења код шизофреније. Процена клиничке глобалне импресије (ЦГИ) одражава утисак вешћеног посматрача, који је у потпуности упознат са манифестацијама шизофреније, о укупном клиничком стању пацијента.

Испитивање са 6 недеља, плацебом контролисано (н = 706) укључивало је 2 флексибилна распона доза ФАНАПТ (12-16 мг / дан или 20-24 мг / дан) у поређењу са плацебом и активном контролом (рисперидон). За групу од 12-16 мг / дан, распоред титрања ФАНАПТ-а био је 1 мг два пута дневно 1. и 2. дана, 2 мг два пута дневно 3. и 4. дана, 4 мг два пута дневно 5. и 6. дана, и 6 мг два пута дневно дневно 7. дана За групу од 20-24 мг / дан, распоред титрања ФАНАПТ-а био је 1 мг два пута дневно 1. дана, 2 мг два пута дневно 2. дана, 4 мг два пута дневно 3. дана, 6 мг два пута дневно 4. и 5. дана, 8 мг два пута дневно, 6. дана, и 10 мг два пута дневно, 7. дана. Примарна крајња тачка била је промена од почетне вредности на укупном резултату БПРС на крају лечења (Дан 42). И опсег доза од 12-16 мг / дан и 20-24 мг / дан ФАНАПТ-а били су бољи од плацеба у укупном резултату БПРС. Чини се да је антипсихотик који има активну контролу надмоћан у односу на ФАНАПТ у овом испитивању током прва два недељама, налаз који се делом може објаснити и бржим титрацијама које су за то биле могуће лек. Код пацијената у овој студији који су остали на лечењу најмање 2 недеље, чини се да је илоперидон имао ефикасност упоредиву са активном контролом.

4-недељно, плацебо-контролисано испитивање (н = 604) укључивало је једну фиксну дозу ФАНАПТ-а (24 мг / дан) у поређењу са плацебом и активну контролу (зипрасидон). Распоред титрације за ову студију био је сличан ономе за 6-недељно испитивање. Ова студија је укључивала титрацију ФАНАПТ-а почевши од 1 мг два пута дневно 1. дана и повећавајући се на 2, 4, 6, 8, 10 и 12 мг два пута дневно 2., 3., 4., 5., 6. и 7. дана. Примарна крајња тачка била је промена од почетне вредности на укупном резултату ПАНСС-а на крају лечења (28. дан). Доза ФАНАПТ од 24 мг / дан била је боља од плацеба у укупном резултату ПАНСС. Чини се да ФАНАПТ има сличну ефикасност као активни контролни лек коме је такође потребно споро титрирање до циљане дозе.

У дуготрајном испитивању клинички стабилне одрасле амбуланте (н = 303) које испуњавају ДСМ-ИВ критеријуме за шизофренију која је остала стабилна после 12 недеља отворени третман са флексибилним дозама ФАНАПТ-а (8 мг / дан - 24 мг / дан који се дају као дозе два пута дневно) рандомизовани су у плацебо или да наставе даље њихова тренутна доза ФАНАПТ (8 мг / дан - 24 мг / дан која се даје као доза два пута дневно) за праћење могућег релапса током двоструко слепог релапса фаза превенције Стабилизација током отворене фазе дефинисана је као да је утврђена доза ФАНАПТ-а која је била непромењена због ефикасности у 4 недеље пре рандомизације, са ЦГИ-степеном озбиљности од ≤4 и ПАНСС укупним резултатом ≤70, оценом ≤4 за сваку од следећих појединачних ПАНСС ставки (П1 заблуде, П2-концептуална неорганизација П3-халуцинаторско понашање, П6 сумњивост / прогон, П7-непријатељство или Г8-некооперативност), и нема хоспитализације или повећања нивоа неге за лечење егзацербације. Рецидиви или предстојећи релапси током фазе превенције двоструко слепих рецидива дефинисани су као било који од следеће: хоспитализација због погоршања шизофреније, повећање (погоршање) укупног резултата на ПАНСС ≥30%, ЦГИ-
Резултат побољшања ≥6, пацијент је имао суицидно, убиствено или агресивно понашање, или потребу за било којим другим антипсихотичким лековима.

На основу привремене анализе, независни одбор за надгледање података одлучио је да студија мора бити прекинута прерано због доказа о ефикасности. На основу резултата привремене анализе, који су потврђени коначним подацима анализе, пацијенти су лечени ФАНАПТ је имао статистички значајно дуже време рецидива или предстојећих релапса од пацијената који су примили плацебо. Слика 1 приказује процењени кумулативни удео пацијената са релапсом или предстојећим релапсом на основу коначног скупа података.

врх

Како се испоручује / складиштење и руковање

ФАНАПТ таблете су беле, округле и поистовећиване са логотипом са једне стране и с таблетама снаге „1“, „2“, „4“, „6“, „8“, „10“ или „12“ са друге стране. страна. Таблете се испоручују у следећим јакостима и конфигурацијама у пакету:

Складиште

Чувајте таблете ФАНАПТ на контролисаној собној температури, 25 ° Ц (77 ° Ф); излети дозвољени на 15 ° до 30 ° Ц (59 ° до 86 ° Ф) [Погледајте УСП контролисана температура у соби]. Заштитите таблете ФАНАПТ од изложености светлости и влази.

ИНФОРМАЦИЈЕ О БОЛЕСТИ САВЕТОВАЊА

Лекарима се саветује да разговарају о следећим проблемима са пацијентима за које преписују ФАНАПТ:

Продужење интервала КТ

Пацијенте треба саветовати да се одмах консултују са својим лекаром ако се осећају онесвестено, изгубе свест или имају палпитације срца. Пацијентима треба саветовати да не узимају ФАНАПТ са другим лековима који изазивају продужење интервала КТ. Пацијентима треба рећи да обавештавају лекаре да узимају ФАНАПТ пре него што се узму нови лекови.

Неуролептички малигни синдром

Пацијентима и неговатељима треба саветовати да се понекад упућује потенцијално смртни комплекс симптома као НМС пријављено је у комбинацији са применом антипсихотичких лекова, укључујући ФАНАПТ. Знакови и симптоми НМС-а укључују хиперпирексију, ригидност мишића, измењен ментални статус и доказе аутономности
нестабилност (неправилан пулс или крвни притисак, тахикардија, дијафореза и срчана диситмија).